Rôle des hormones thyroïdiennes sur le développement neurologique des circuits cardio-respiratoires chez le rongeur

• Main Author: Rousseau, Jean-Philippe
• Other Authors: Kinkead, Richard
• Format: Doctoral Thesis
• Language: French; French
• Published: Université Laval 2020
• Subjects: Hormones thyroïdiennes; Neurologie du développement; Système nerveux central; Appareil cardiopulmonaire; Rats (Animaux de laboratoire)
• Online Access: http://hdl.handle.net/20.500.11794/38119; http://hdl.handle.net/20.500.11794/38119

Les hormones thyroïdiennes sont essentielles au bon développement du système nerveux central. Ce dernier est très vulnérable à toute déficience en hormones thyroïdiennes, spécialement à la période périnatale précoce où il dépend entièrement du transfert de la part de la mère. Toute réduction du taux d’hormones thyroïdiennes chez la mère ou le retrait précoces du foetus par la naissance prématurée peut avoir d’importants effets néfastes sur la formation du cerveau de la progéniture à court et long terme. Malgré l’état actuel des connaissances concernant l’effet de la carence en hormones thyroïdiennes sur le développement et la fonction du système nerveux central, leur influence sur les circuits nerveux qui régulent le système cardio-respiratoire reste méconnue. Nous proposons que les hormones thyroïdiennes au cours de la période périnatale du rat soient nécessaires au bon développement du réseau neuronal responsable du contrôle cardio-respiratoire. Afin de tester cette hypothèse, nous avons reproduit un modèle d’hypothyroïdisme expérimental par l’exposition de la femelle sur l’entièreté de la gestation à l’agent anti-thyroïdien méthimazole (MMI). L’évaluation des effets sur la commande respiratoire centrale, la ventilation, la réponse à l’hypoxie et l’inhibition cardio-respiratoire par stimulation du chémoréflexe laryngé a été divisée sur différentes tranches d’âge (jours postnataux : P1-P4-P15). Le traitement de MMI réduit le rythme respiratoire produit centralement dans les premiers jours de vie. Un effet âge dépendant du traitement est présent sur la ventilation de l’animal entier et sa réponse à l’hypoxie. L’inhibition cardio-respiratoire est augmentée chez les animaux déficients en hormones thyroïdiennes lors de la stimulation du chémoréflexe laryngé. L’activation importante du système GABAergique est au coeur des conséquences observées. Enfin, nous proposons que les cellules de type «microglie» pourraient moduler le développement du réseau neuronal de contrôle respiratoire en réponse aux hormones thyroïdiennes. En culture cellulaire, ses fonctions sont augmentées par l’exposition à l’hormone T3 et l’effet dépend du micro-environnement. Nous concluons que les hormones thyroïdiennes sont nécessaires pour la mise en place du système nerveux de contrôle respiratoire et autonome. === Les hormones thyroïdiennes sont essentielles au bon développement du système nerveux central. Ce dernier est très vulnérable à toute déficience en hormones thyroïdiennes, spécialement à la période périnatale précoce où il dépend entièrement du transfert de la part de la mère. Toute réduction du taux d’hormones thyroïdiennes chez la mère ou le retrait précoces du foetus par la naissance prématurée peut avoir d’importants effets néfastes sur la formation du cerveau de la progéniture à court et long terme. Malgré l’état actuel des connaissances concernant l’effet de la carence en hormones thyroïdiennes sur le développement et la fonction du système nerveux central, leur influence sur les circuits nerveux qui régulent le système cardio-respiratoire reste méconnue. Nous proposons que les hormones thyroïdiennes au cours de la période périnatale du rat soient nécessaires au bon développement du réseau neuronal responsable du contrôle cardio-respiratoire. Afin de tester cette hypothèse, nous avons reproduit un modèle d’hypothyroïdisme expérimental par l’exposition de la femelle sur l’entièreté de la gestation à l’agent anti-thyroïdien méthimazole (MMI). L’évaluation des effets sur la commande respiratoire centrale, la ventilation, la réponse à l’hypoxie et l’inhibition cardio-respiratoire par stimulation du chémoréflexe laryngé a été divisée sur différentes tranches d’âge (jours postnataux : P1-P4-P15). Le traitement de MMI réduit le rythme respiratoire produit centralement dans les premiers jours de vie. Un effet âge dépendant du traitement est présent sur la ventilation de l’animal entier et sa réponse à l’hypoxie. L’inhibition cardio-respiratoire est augmentée chez les animaux déficients en hormones thyroïdiennes lors de la stimulation du chémoréflexe laryngé. L’activation importante du système GABAergique est au coeur des conséquences observées. Enfin, nous proposons que les cellules de type «microglie» pourraient moduler le développement du réseau neuronal de contrôle respiratoire en réponse aux hormones thyroïdiennes. En culture cellulaire, ses fonctions sont augmentées par l’exposition à l’hormone T3 et l’effet dépend du micro-environnement. Nous concluons que les hormones thyroïdiennes sont nécessaires pour la mise en place du système nerveux de contrôle respiratoire et autonome. === Thyroid hormones are essential for the normal development of the central nervous system. The latter presents a high vulnerability to any thyroid hormones deficiency, especially in the early stages of perinatal development, when the mother is the only source for the foetus. At that time, any maternal hypothyroidism or premature birth can alter thyroid hormones supply and compromise brain functions on short and long term. Despite the current state of knowledge concerning the effect of thyroid hormone deficiency on the development and function of the central nervous system, their influence on the nervous circuits that regulate the cardiorespiratory system remains unknown. We propose that thyroid hormones during the perinatal period are necessary for the proper development of the neural network responsible for cardiorespiratory control. To test this hypothesis, we reproduced a model of experimental hypothyroidism by exposing the pregnant dams over the entire gestation to the anti-thyroid agent, methimazole (MMI). Effects of the treatment were evaluated on central respiratory command, ventilation, hypoxic response and cardiorespiratory inhibition by laryngeal chemoreflex stimulation, across multiple age groups (P1-P4-P15). MMI treatment reduces the central respiratory rhythm in the first days of life. An age-dependent effect was noted on whole animal ventilation and hypoxic response. Cardiorespiratory inhibition following laryngeal chemoreflex stimulation is increased in thyroid hormones deficient pups. The enhanced GABAergic system activation is a major player in the consequences observed here. Finally, we proposed that microglia could modulate development of the neuronal respiratory control network in response to thyroid hormones. Using cell culture, we demonstrated that their functions are increased by the exposure to T3 and the effect is mediated by the surrounding microenvironment. We conclude that thyroid hormones are necessary for the proper establishment of the respiratory and autonomic nervous control systems. === Thyroid hormones are essential for the normal development of the central nervous system. The latter presents a high vulnerability to any thyroid hormones deficiency, especially in the early stages of perinatal development, when the mother is the only source for the foetus. At that time, any maternal hypothyroidism or premature birth can alter thyroid hormones supply and compromise brain functions on short and long term. Despite the current state of knowledge concerning the effect of thyroid hormone deficiency on the development and function of the central nervous system, their influence on the nervous circuits that regulate the cardiorespiratory system remains unknown. We propose that thyroid hormones during the perinatal period are necessary for the proper development of the neural network responsible for cardiorespiratory control. To test this hypothesis, we reproduced a model of experimental hypothyroidism by exposing the pregnant dams over the entire gestation to the anti-thyroid agent, methimazole (MMI). Effects of the treatment were evaluated on central respiratory command, ventilation, hypoxic response and cardiorespiratory inhibition by laryngeal chemoreflex stimulation, across multiple age groups (P1-P4-P15). MMI treatment reduces the central respiratory rhythm in the first days of life. An age-dependent effect was noted on whole animal ventilation and hypoxic response. Cardiorespiratory inhibition following laryngeal chemoreflex stimulation is increased in thyroid hormones deficient pups. The enhanced GABAergic system activation is a major player in the consequences observed here. Finally, we proposed that microglia could modulate development of the neuronal respiratory control network in response to thyroid hormones. Using cell culture, we demonstrated that their functions are increased by the exposure to T3 and the effect is mediated by the surrounding microenvironment. We conclude that thyroid hormones are necessary for the proper establishment of the respiratory and autonomic nervous control systems.