| Summary: | L’avenir de la recherche sur les maladies du cerveau repose sur le développement de nouvelles technologies qui permettront de comprendre comment cet organe si complexe traite, intègre et transfère l’information. Parmi celles-ci, l’optogénétique est une technologie révolutionnaire qui permet d’utiliser de la lumière afin d’activer sélectivement les neurones du cortex d’animaux transgéniques pour observer leur effet dans un vaste réseau biologique. Ce cadre expérimental repose typiquement sur l’observation de l’activité neuronale de souris transgéniques, car elles peuvent exprimer une grande variété de gènes et de maladies et qu’elles sont peu couteuses. Toutefois, la plupart des appareils de mesure ou de stimulation optogénétique disponible ne sont pas appropriés, car ils sont câblés, trop lourds et/ou trop simplistes. Malheureusement, peu de systèmes sans fil existent, et ces derniers sont grandement limités par la bande passante requise pour transmettre les données neuronales, et ils ne fournissent pas de stimulation optogénétique multicanal afin de stimuler et observer plusieurs régions du cerveau. Dans les dispositifs actuels, l’interprétation des données neuronales est effectuée ex situ, alors que la recherche bénéficierait grandement de systèmes sans fil assez intelligents pour interpréter et stimuler les neurones en boucle fermée, in situ. Le but de ce projet de recherche est de concevoir des circuits analogiques-numériques d’acquisition et de traitement des signaux neuronaux, des algorithmes d’analyse et de traitement de ces signaux et des systèmes electro-optiques miniatures et sans fil pour : i) Mener des expériences combinant l’enregistrement neuronal et l’optogénétique multicanal haute résolution avec des animaux libres de leurs mouvements. ii) Mener des expériences optogénétiques synchronisées avec l’observation, c.-à-d. en boucle fermée, chez des animaux libres de leurs mouvements. iii) Réduire la taille, le poids et la consommation énergétique des systèmes optogénétiques sans fil afin de minimiser l’impact de la recherche chez de petits animaux. Ce projet est en 3 phases, et ses principales contributions ont été rapportées dans dix conférences internationales (ISSCC, ISCAS, EMBC, etc.) et quatre articles de journaux publiés ou soumis, ainsi que dans un brevet et deux divulgations. La conception d’un système optogénétique haute résolution pose plusieurs défis importants. Notamment, puisque les signaux neuronaux ont un contenu fréquentiel élevé (_10 kHz), le nombre de canaux sous observation est limité par la bande passante des transmetteurs sans fil (2-4 canaux en général). Ainsi, la première phase du projet a visé le développement d’algorithmes de compression des signaux neuronaux et leur intégration dans un système optogénétique sans fil miniature et léger (2.8 g) haute résolution possédant 32 canaux d’acquisition et 32 canaux de stimulation optique. Le système détecte, compresse et transmet les formes d’onde des potentiels d’action (PA) produits par les neurones avec un field programmable gate array (FPGA) embarqué à faible consommation énergétique. Ce processeur implémente un algorithme de détection des PAs basé sur un seuillage adaptatif, ce qui permet de compresser les signaux en transmettant seulement les formes détectées. Chaque PA est davantage compressé par une transformée en ondelette discrète (DWT) de type Symmlet-2 suivie d’une technique de discrimination et de requantification dynamique des coefficients. Les résultats obtenus démontrent que cet algorithme est plus robuste que les méthodes existantes tout en permettant de reconstruire les signaux compressés avec une meilleure qualité (SNDR moyen de 25 dB _ 5% pour un taux de compression (CR) de 4.2). Avec la détection, des CR supérieurs à 500 sont rapportés lors de la validation in vivo. L’utilisation de composantes commerciales dans des systèmes optogénétiques sans fil augmente === la taille et la consommation énergétique, en plus de ne pas être optimisée pour cette application. La seconde phase du projet a permis de concevoir un système sur puce (SoC) complementary metal oxide semiconductor (CMOS) pour faire de l’enregistrement neuronal et de optogénétique multicanal, permettant de réduire significativement la taille et la consommation énergétique comparativement aux alternatives commerciales. Ceci est une contribution importante, car c’est la première puce à être doté de ces deux fonctionnalités. Le SoC possède 10 canaux d’enregistrement et 4 canaux de stimulation optogénétique. La conception du bioamplificateur inclut une bande passante programmable (0.5 Hz - 7 kHz) et un faible bruit referré à l’entré (IRN de 3.2 μVrms), ce qui permet de cibler différents types de signaux biologiques (PA, LFP, etc.). Le convertisseur analogique numérique (ADC) de type Delta- Sigma (DS) MASH 1-1-1 est conçu pour fonctionner de faibles taux de sur-échantillonnage (OSR _50) pour réduire sa consommation et possède une résolution programmable (ENOB de 9.75 Bits avec un OSR de 25). Cet ADC exploite une nouvelle technique réduisant la taille du circuit en soustrayant la sortie de chaque branche du DS dans le domaine numérique, comparativement à la méthode analogique classique. La consommation totale d’un canal d’enregistrement est de 11.2 μW. Le SoC implémente un nouveau circuit de stimulation optique basé sur une source de courant de type cascode avec rétroaction, ce qui permet d’accommoder une large gamme de LED et de tensions de batterie comparativement aux circuits existants. Le SoC est intégré dans un système optogénétique sans fil et validé in vivo. À ce jour et en excluant ce projet, aucun système sans-fil ne fait de l’optogénétique en boucle fermée simultanément au suivi temps réel de l’activité neuronale. Une contribution importante de ce travail est d’avoir développé le premier système optogénétique multicanal qui est capable de fonctionner en boucle fermée et le premier à être validé lors d’expériences in vivo impliquant des animaux libres de leurs mouvements. Pour ce faire, la troisième phase du projet a visé la conception d’un SoC CMOS numérique, appelé neural decoder integrated circuit (ND-IC). Le ND-IC et le SoC développé lors de la phase 2 ont été intégrés dans un système optogénétique sans fil. Le ND-IC possède 3 modules : 1) le détecteur de PA adaptatif, 2) le module de compression possédant un nouvel arbre de tri pour discriminer les coefficients, et 3) le module de classement automatique des PA qui réutilise les données générées par le module de détection et de compression pour réduire sa complexité. Un lien entre un canal d’enregistrement et un canal de stimulation est établi selon l’association de chaque PA à un neurone, grâce à la classification, et selon l’activité de ce neurone dans le temps. Le ND-IC consomme 56.9 μW et occupe 0.08 mm2 par canal. Le système pèse 1.05 g, occupe un volume de 1.12 cm3, possède une autonomie de 3h, et est validé in vivo. === The future of brain research lies in the development of new technologies that will help understand how this complex organ processes, integrates and transfers information. Among these, optogenetics is a recent technology that allows the use of light to selectively activate neurons in the cortex of transgenic animals to observe their effect in a large biological network. This experimental setting is typically based on observing the neuronal activity of transgenic mice, as they express a wide variety of genes and diseases, while being inexpensive. However, most available neural recording or optogenetic devices are not suitable, because they are hard-wired, too heavy and/or too simplistic. Unfortunately, few wireless systems exist, and they are greatly limited by the required bandwidth to transmit neural data, while not providing simultaneous multi-channel neural recording and optogenetic, a must for stimulating and observing several areas of the brain. In current devices, the analysis of the neuronal data is performed ex situ, while the research would greatly benefit from wireless systems that are smart enough to interpret and stimulate the neurons in closed-loop, in situ. The goal of this project is to design analog-digital circuits for acquisition and processing of neural signals, algorithms for analysis and processing of these signals and miniature electrooptical wireless systems for: i) Conducting experiments combining high-resolution multi-channel neuronal recording and high-resolution multi-channel optogenetics with freely-moving animals. ii) Conduct optogenetic experiments synchronized with the neural recording, i.e. in closed loop, with freely-moving animals. iii) Increase the resolution while reducing the size, weight and energy consumption of the wireless optogenetic systems to minimize the impact of research with small animals. This project is in 3 phases, and its main contributions have been reported in ten conferences (ISSCC, ISCAS, EMBC, etc.) and four published journal papers, or submitted, as well as in a patent and two disclosures. The design of a high resolution optogenetic system poses several challenges. In particular, since the neuronal signals have a high frequency content (10 kHz), the number of chanv nels under observation is limited by the bandwidth of the wireless transmitters (2-4 channels in general). Thus, the first phase of the project focused on the development of neural signal compression algorithms and their integration into a high-resolution miniature and lightweight wireless optogenetics system (2.8g), having 32 recording channels and 32 optical stimulation channels. This system detects, compresses and transmits the waveforms of the signals produced by the neurons, i.e. action potentials (AP), in real time, via an embedded low-power field programmable gate array (FPGA). This processor implements an AP detector algorithm based on adaptive thresholding, which allows to compress the signals by transmitting only the detected waveforms. Each AP is further compressed by a Symmlet-2 discrete wavelet transform (DWT) followed dynamic discrimination and requantification of the DWT coefficients, making it possible to achieve high compression ratios with a good reconstruction quality. Results demonstrate that this algorithm is more robust than existing approach, while allowing to reconstruct the compressed signals with better quality (average SNDR of 25 dB 5% for a compression ratio (CR) of 4.2). With detection, CRs greater than 500 are reported during the in vivo validation. The use of commercial components in wireless optogenetic systems increases the size and power consumption, while not being optimized for this application. The second phase of the project consisted in designing a complementary metal oxide semiconductor (CMOS) system-on-chip (SoC) for neural recording and multi-channel optogenetics, which significantly reduces the size and energy consumption compared to commercial alternatives. This is important contribution, since it’s the first chip to integrate both features. This SoC has 10 recording channels and 4 optogenetic stimulation channels. The bioamplifier design includes a programmable bandwidth (0.5 Hz -7 kHz) and a low input-referred noise (IRN of 3.2 μVrms), which allows targeting different biological signals (AP, LFP, etc.). The Delta-Sigma (DS) MASH 1-1-1 low-power analog-to-digital converter (ADC) is designed to work with low OSR (50), as to reduce its power consumption, and has a programmable resolution (ENOB of 9.75 bits with an OSR of 25). This ADC uses a new technique to reduce its circuit size by subtracting the output of each DS branch in the digital domain, rather than in the analog domain, as done conventionally. A recording channel, including the bioamplifier, the DS and the decimation filter, consumes 11.2 μW. Optical stimulation is performed with an on-chip LED driver using a regulated cascode current source with feedback, which accommodates a wide range of LED parameters and battery voltages. The SoC is integrated into a wireless optogenetic platform and validated in vivo. === To date and excluding this project, no wireless system is making closed-loop optogenetics simultaneously to real-time monitoring of neuronal activity. An important contribution of this work is to have developed the first multi-channel optogenetic system that is able to work in closed-loop, and the first to be validated during in vivo experiments involving freely-moving animals. To do so, the third phase of the project aimed to design a digital CMOS chip, called neural decoder integrated circuit (ND-IC). The ND-IC and the SoC developed in Phase 2 are integrated within a wireless optogenetic system. The ND-IC has 3 main cores: 1) the adaptive AP detector core, 2) the compression core with a new sorting tree for discriminating the DWT coefficients, and 3 ) the AP automatic classification core that reuses the data generated by the detection and compression cores to reduce its complexity. A link between a recording channel and a stimulation channel is established according to the association of each AP with a neuron, thanks to the classification, and according to the bursting activity of this neuron. The ND-IC consumes 56.9 μW and occupies 0.08 mm2 per channel. The system weighs 1.05 g, occupies a volume of 1.12 cm3, has an autonomy of 3h, and is validated in vivo.
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