| Summary: | Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 === La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente cause de démence mondialement et son incidence augmente en parallèle au vieillissement de la population. La pathogenèse de cette maladie neurodégénérative, actuellement sans traitement curatif, est associée à l’accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans le parenchyme et la vasculature du cerveau en réponse à l’élimination déficiente de ce peptide neurotoxique. Des évidences épidémiologiques et expérimentales soulignent le rôle crucial du système immunitaire inné dans la MA. Plus précisément, plusieurs études suggèrent que les phagocytes mononucléaires (microglies, monocytes et macrophages cérébraux) constituent des cellules pivots pour combattre l’accumulation d’Aβ. Les études incluses dans cette thèse de doctorat avaient comme objectif d’accroitre les connaissances concernant le rôle des phagocytes mononucléaires dans la pathologie du modèle murin APP/PS1 de la MA. Un nombre croissant d’études indique que les Toll-like receptors (TLRs) seraient critiques pour la clairance d’Aβ par les phagocytes mononucléaires. Nous avons donc étudié le rôle de la protéine adaptatrice myeloid differentiation factor 88 (MyD88), qui permet la transduction du signal intracellulaire de la plupart des TLRs. Nous avons observé une augmentation des niveaux d’Aβ solubles et une aggravation des déficits cognitifs dans les souris APP/PS1 avec une signalisation MyD88 défectueuse, vraisemblablement suite à une réduction de la phagocytose des phagocytes mononucléaires et une coordination défaillante de la réponse immunitaire innée. La stimulation des TLRs pourrait ainsi avoir un grand potentiel thérapeutique pour la MA. Nous avons démontré que des injections systémiques répétées du ligand TLR4 monophosphoryl lipid A (MPL) dans les souris APP/PS1 ont mené à une réduction significative des niveaux d’Aβ et une amélioration des fonctions cognitives. Le MPL induit une forte réponse phagocytique des phagocytes mononucléaires tout en générant une réaction inflammatoire modérée. Finalement, en utilisant la microscopie intravitale biphotonique, nous avons dévoilé que les monocytes patrouilleurs en état basal sont attirés et rampent sur la face luminale de veines contenant de l’Aβ, capturent l’Aβ et ont la capacité de regagner à nouveau la circulation sanguine. L’ablation sélective des monocytes patrouilleurs dans les souris APP/PS1 a induit une augmentation significative des niveaux d’Aβ dans le cortex et l’hippocampe. Ensemble, ces données démontrent que les phagocytes mononucléaires sains et fonctionnels peuvent promouvoir l’élimination d’Aβ et constituent une cible thérapeutique prometteuse pour la MA. === Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide and its incidence is rising in parallel with the aging population. The pathogenesis of this neurodegenerative disease, currently without curative treatment, is associated with the accumulation of amyloid-β (Aβ) in the brain parenchyma and cerebral vasculature in response to the impaired clearance of this neurotoxic peptide. Epidemiological and experimental evidence underline the crucial role of the innate immune system in AD. More precisely, several studies suggest that mononuclear phagocytes (microglia, monocytes and cerebral macrophages) constitute pivotal cells to fight the accumulation of Aβ. The studies enclosed in this doctoral thesis intended to better understand the role of mononuclear phagocytes on the pathology of the APP/PS1 mouse model of AD. Accumulating evidence indicates a critical role of Toll-like receptors (TLRs) in the clearance of Aβ by mononuclear phagocytes. We thus investigated the role of the myeloid differentiation factor 88 (MyD88), which is the adaptor protein for most of these innate immune receptors, transducing the intracellular signal from TLRs to the nucleus. We observed increased soluble levels of A oligomers and enhanced cognitive deficits in APP/PS1 mice with impaired MyD88 signalling, likely through reduced phagocytosis of mononuclear phagocytes and an impaired coordination of the innate immune response. Compounds that stimulate TLRs to clear Aβ may therefore have great therapeutic potential in AD patients. We demonstrated that repeated systemic injections of the TLR4 ligand monophosphoryl lipid A (MPL) in APP/PS1 mice led to a significant reduction in Aβ load and improved cognitive function. MPL induced a potent phagocytic response by mononuclear phagocytes while triggering a moderate inflammatory reaction. Finally, using live intravital two-photon microscopy, we discovered that patrolling monocytes in steady state are attracted and crawl onto the luminal walls of Aβ-positive veins, uptake Aβ and are able to circulate back into the bloodstream. Selective removal of patrolling monocytes in APP/PS1 mice induced a significant increase of Aβ load in the cortex and hippocampus. Overall, these studies demonstrate that healthy and functional mononuclear phagocytes can promote the elimination of Aβ and constitute a promising therapeutic target for AD.
|
|---|
