| Summary: | L’obésité se caractérise par un excès de masse adipeuse corporelle. Elle est due à un déséquilibre de la balance énergétique qui dépend de l’apport énergétique et les dépenses énergétiques, notamment via la thermogenèse du tissu adipeux brun (brown adipose tissue — BAT). Le BAT est sous l’influence de différents systèmes de neurotransmetteurs au sein du système nerveux central et en particulier au niveau de l’hypothalamus par le système mélanocortines (SM). Cependant, le rôle du SM dans l’hypothalamus sur le contrôle du BAT reste à éclaircir. Les travaux présentés dans cette thèse visaient à i) montrer que le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVH) est au centre de la modulation des effets du SM sur la thermogenèse du BAT par le système endocannabinoïde (SE) et ii) mettre en évidence que le noyau préoptique médial (MPO) est un site d’activation de la thermogenèse par les mélanocortines dépendant d’un relais dans le noyau dorsomédian de l’hypothalamus (DMH). Nous avons observé que l’injection intra-cérébro-ventriculaire de MTII, un agoniste des récepteurs aux mélanocortines, augmente la dépense énergétique via la thermogenèse du BAT. D’autre part, les effets du MTII sur le BAT sont inhibés ou partiellement potentialisés par l’injection respective d’un agoniste (Δ9-THC) ou d’un antagoniste (AM251) du SE. Par la suite, nous avons mis en évidence que ces observations font intervenir spécifiquement le récepteur aux mélanocortines 4 et le récepteur aux cannabinoïdes de type 1. Enfin, notre étude a montré que des neurones du PVH co-expriment ces deux récepteurs et que les effets sur la thermogenèse de l’injection de MTII dans le PVH, sont totalement inhibés par l’administration de Δ9-THC dans le 4éme ventricule, suggérant donc, que la modulation du SM par le SE a lieu au sein de neurones du PVH projetant vers la moëlle épinière. D’autre part, l’injection de MTII dans le MPO stimule la thermogenèse du BAT. Toutefois, des lésions du DMH causées par l’acide kaïnique inhibent les effets du MTII. De plus, l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme du tissu adipeux blanc inguinal est stimulée par le MTII, mais seulement chez les rats lésés. Ces résultats permettent donc d’établir que le duo MPO-DMH est une cible importante dans la modulation de l’homéostasie énergétique par les mélanocortines. L’ensemble de ces résultats montre le rôle majeur du SM au sein de l’hypothalamus dans le contrôle de l’activité thermogène du BAT. Cependant, la compréhension des réseaux neuronaux impliquant le SM et ses co-régulateurs reste à éclaircir avant d’envisager un traitement thérapeutique de l’obésité via le SM. === Obesity is characterized by an adiposity excess. It is due to an imbalance between energy intake and energy expenditure, which includes a few components including brown adipose tissue (BAT) thermogenesis. BAT is controlled by different neuronal systems of the central nervous system, including the melanocortin system (MS). However, the role of the hypothalamic melanocortin system in the control of BAT thermogeneis remains unclear. The studies presented in this thesis were designed to study i) that the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH) is central for modulating the effects of MS on BAT thermogenesis by the endocannabinoid system (ES) and ii) to highlight the influence of the medial preoptic nucleus (MPO) as a site of the thermogenic action of MS and exploring the role played by the dorsomedial nucleus of the hypothalamus (DMH) in this action. We observed that intracerebroventricular (i.c.v) injection of melanocotin II (MTII), a melanocortin receptor agonist, increased energy expenditure through BAT thermogenesis. The MTII effects on BAT were inhibited or partially potentiated by an injection of ES agonist (Δ9-THC) or antagonist (AM251) respectively. Subsequently, we demonstrated that the melanocortin 4 receptor and the cannabinoid receptor type 1 were specifically involved in these observations. Finally, our study showed that PVH neurons co-expressed both these receptors and the effects on thermogenesis of the MTII injection into the PVH were completely inhibited by the administration of Δ9-THC in the 4th ventricle, suggesting that the modulation of MS by the ES occurred through PVH neurons projecting to the spinal cord. On the other hand, the injection of MTII in MPO stimulated BAT thermogenesis. Nonetheless, DMH lesions caused by kainic acid inhibited the effects of MTII. Furthermore, the gene expression involved in inguinal white adipose tissue metabolism were stimulated by MTII, but only in lesioned rats. These results indicate that the MPO-DMH duet is an important target in the modulation of energy homeostasis by the melanocortins. All of these results show the major role of MS within the hypothalamus in the control of BAT thermogenic activity. However, understanding of neural networks involving the MS and its co-regulators remains to be clarified before considering therapeutic treatment of obesity through the activation of MS.
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