Rôles des récepteurs nucléaires Nur77 et Nor-1 et des neuropeptides enképhaline et dynorphine dans les comportements médiés par la dopamine et induits par les psychostimulants

• Main Author: Hodler, Céline
• Other Authors: Lévesque, Daniel
• Format: Doctoral Thesis
• Language: French
• Published: Université Laval 2012
• Subjects: Récepteurs nucléaires (Biochimie); Enképhalines; Dynorphines; Systèmes dopaminergiques; Dopamine; Neurostimulants
• Online Access: http://hdl.handle.net/20.500.11794/23958

Cette thèse démontre que les récepteurs nucléaires Nur77 et Nor-1 ainsi que les neuropeptides dynorphine (DYN) et enképhaline (ENK) sont des facteurs déterminants de la régulation du système dopaminergique. Notre premier manuscrit démontre d’une part que Nur77 et Nor-1 sont très clairement impliqués dans la régulation de l’homéostasie du système dopaminergique et qu’ils y jouent des rôles distincts, voire opposés, dans les conditions basales et dans les réponses comportementales et biochimiques aux psychostimulants. La délétion génétique de Nur77 augmente la proportion des récepteurs D2 en haute affinité (D2high), supprime les stéréotypies et perturbe la persistance de la préférence de place induites par l’administration répétée de psychostimulants. À l’inverse, la délétion de Nor-1 diminue la proportion des récepteurs D2high, atténue les comportements moteurs en réponse à l’amphétamine et supprime la sensibilisation comportementale. La délétion de Nor-1 module également l’expression de la DYN et de l’ENK favorisant ainsi une diminution de la réponse comportementale alors que celle de Nur77 induit l’effet inverse. Ainsi, Nor-1 et Nur77 jouent des rôles opposés, la délétion de Nor-1 tempère les comportements moteurs, celle de Nur77 les exacerbe. Notre second manuscrit démontre d’autre part que la DYN et l’ENK sont toutes deux nécessaires et ont des rôles opposés dans la manifestation des comportements de base médiés par la dopamine. Par contre, dans les conditions d’une exposition répétée aux psychostimulants, la DYN et l’ENK agissent de concert en potentialisant l’exacerbation de l’activité locomotrice et sont donc toutes deux indispensables à la sensibilisation comportementale. Nos travaux révèlent également l’existence d’interactions entre les neurotransmissions enképhalinergique et dynorphinergique et donc entre les deux voies de sortie indirecte et directe des ganglions de la base. Aussi, les neuropeptides DYN et ENK sont modulés différentiellement par la délétion de Nur77 et de Nor-1 et inversement leur délétion régule de manière différente l’expression de ces facteurs de transcription. Ceci suggère l’existence d’une relation de régulation réciproque entre les récepteurs nucléaires et ces neuropeptides. Nur77 et Nor-1 sont donc des régulateurs clés de la transmission dopaminergique et des réponses comportementales aux psychostimulants et ce, principalement via la modulation des récepteurs dopaminergiques et des neuropeptides striataux. === This present study demonstrates that the nuclear receptors Nur77 and Nor-1 and the neuropeptides dynorphin (DYN) and enkephalin (ENK) are crucial in dopaminergic system regulation. On one hand, our first manuscript shows that Nur77 and Nor-1 are deeply involved in the homeostatic regulation of the dopaminergic system and play distinct, mostly opposite roles, in basal dopaminergic neurotransmission and in psychostimulants-induced behavioral and biochemical effects. In particular, Nur77 deletion exacerbates the behavioral effects of both acute and chronic amphetamine (AMPH) administrations while Nor-1 deletion has the opposite effect. In fact, Nur77 deletion favors the upregulation of the proportion of D2 receptors in high affinity state (D2high) and suppress AMPH-induced stereotyped behavior. On the contrary, Nor-1 deletion downregulates the D2high receptors proportion, attenuates locomotor activity in response to chronic AMPH administration and consequently suppresses the development of behavioral sensitization. Nor-1 deletion modulates DYN and ENK expression in a way that promotes decreased behavioral responses to psychostimulants and that is opposite to the effects of Nur77 deletion on these very same neuropeptides. Also, Nur77 deletion suppresses the persistance of cocaine-induced place preference wherese Nor-1 deletion has no effect. Thus, Nor-1 and Nur77 mostly play opposite roles, Nor-1 deletion dampens ambulatory activity whereas Nur77 deletion exacerbates it. On the other hand, our second manuscript shows that DYN and ENK are both necessary and play opposite roles in dopamine-mediated basal behaviors. However, during chronic psychostimulants exposure, DYN and ENK both contribute to the exacerbation of locomotor activity and they are consequently both essential for the expression of behavioral sensitization. Besides, our results highlight a cross-talk between ENK and DYN neurotransmissions and thus between the indirect and direct output pathways of the basal ganglia. Interestingly, we also show that the striatal DYN and ENK deletions could differentially modulate Nur77 et Nor-1 expression. This suggests that the nuclear receptors and the neuropeptides ENK and DYN share an intimate reciprocal regulation relationship. Collectively, our results strongly establish that Nur77 and Nor-1 are key regulators of the dopaminergic neurotransmission and of behavioral responses to psychostimulants and this, mostly via the modulation of dopaminergic receptors and striatal neuropeptides.