Étude des étapes précoces du cycle de réplication du virus d'immunodéficience humaine de type 1 dans les cellules trophoblastiques: vers une compréhension de la transmission materno-foetale

• Main Author: Vidricaire, Gaël
• Other Authors: Tremblay, Michel J.
• Format: Others
• Language: FR
• Published: Université Laval 2006
• Subjects: Médecine
• Online Access: http://www.theses.ulaval.ca/2006/23548/23548.html; http://www.theses.ulaval.ca/2006/23548/23548.pdf

Plus de deux millions d’enfants dans le monde vivent actuellement avec le virus d’immunodéficience humaine de type 1 (le VIH-1). De plus, les femmes, particulièrement celles en âge de procréer, sont plus vulnérables à cette infection. Or, 90% des infections par ce rétrovirus chez l’enfant sont attribuables à la transmission de la mère à l’enfant (TME). Quoique des traitements antirétroviraux soient disponibles pour la prévenir, seulement une infime proportion des femmes séropositives y a accès encore aujourd’hui. On estime donc que la transmission verticale du VIH-1 est un problème de santé public alarmant, non seulement pour les générations d’aujourd’hui, mais aussi pour celles de demain. La contamination fœtale est l’une des voies par laquelle la TME peut se produire. Cependant, les mécanismes qui y sont associés demeurent peu connus, particulièrement en ce qui concerne l’infection directe des trophoblastes, éléments structuraux du placenta. Afin d’éclaircir ce sujet, nous avons étudié, dans cette thèse, les évènements précoces du cycle réplicatif du VIH-1 dans les trophoblastes, première étape conduisant à l’infection d’une cellule cible. Nous avons découvert que le mécanisme d’infection des trophoblastes est inhabituel pour ce rétrovirus. En effet, le VIH-1, au contact de ces cellules, est internalisé par celles-ci et se retrouve alors dans les endosomes. Nous avons établi que l’endocytose du VIH-1 se fait par une voie indépendante de la clathrine, des cavéoles et de la dynamine-2, mais requérant toutefois que le cholestérol membranaire soit libre. Nous avons suivi le parcours intracellulaire des particules virales et noté qu’elles se rendaient principalement aux endosomes tardifs, transit contrôlé par les protéines Rab5 et Rab7. Quoique ce transport entraîne la dégradation d’une grande partie des virions, il est de façon étonnante essentiel à leur processus infectieux dans les trophoblastes. Finalement, l’accès du VIH-1 au cytoplasme cellulaire se fait en l’absence des protéines de l’enveloppe virale, la gp120 et la gp41, suggérant que le virus fusionne dans les endosomes grâce à la machinerie cellulaire présente. Les données présentées dans cette thèse décrivent donc une nouvelle voie d’infection pour le VIH-1. La compréhension de ce processus est essentielle si l’on veut mieux contrôler un jour la transmission mère-enfant du VIH-1 durant la grossesse et/ou trouver des solutions alternatives aux antirétroviraux existants. === More than two million children under fifteen years of age are currently living with the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) worldwide and 90% of these infections are associated with mother-to-child transmission (MTCT) of this retrovirus. Women, particularly those of child-bearing age, are highly susceptible to HIV-1 infection. In spite of available antiretroviral treatments to prevent MTCT, only a minority of infected women have access to these treatments. Hence, vertical transmission of HIV-1 is an alarming public health issue for both current and future generations. One of the postulated models for how HIV-1 is transmitted by the mother is foetal contamination. However, the mechanisms underlying such an event are poorly understood. In particular, the process whereby HIV-1 may directly infect trophoblasts, the structural cells of the placenta, is unknown. In this thesis, we have studied the early events associated with HIV-1 life cycle in trophoblasts, the first step towards infecting a target cell. Our data demonstrate that the mechanism whereby HIV-1 infects trophoblasts is unusual for this retrovirus. Upon contact with these cells, HIV-1 is rapidly and massively endocytosed. We have tracked the step-by-step movements of incoming particles and found that HIV-1 traffics primarily towards late endosomes, via Rab5 and Rab7. Surprisingly, although this transit leads to the degradation of the majority of the internalized virions, it is necessary for HIV-1 to establish a productive infection in these cells. In addition, we found that endocytosis of HIV-1 in these placental cells relies on a clathrin-, caveolae- and dynamin-independent pathway that requires free membrane cholesterol. Finally, viral entry occurs in the absence of the viral envelope glycoproteins, gp120 and gp41, suggesting that HIV-1 undergoes fusion within the endosomes via the host cell machinery. Collectively, the data presented in this thesis describe a novel infection pathway for HIV-1. An understanding of this unique process is essential if we are to learn how to control MTCT and/or find alternate solutions to existing antiretroviral drugs. ===