Effets et mécanismes d'action d'un modulateur sélectif des récepteurs des oestrogènes sur le métabolisme des lipides

• Main Author: Lemieux, Christian
• Other Authors: Deshaies, Yves
• Format: Others
• Language: FR
• Published: Université Laval 2005
• Subjects: Médecine
• Online Access: http://www.theses.ulaval.ca/2005/22502/22502.html; http://www.theses.ulaval.ca/2005/22502/22502.pdf

Les œstrogènes sont des hormones bien connues pour leur implication dans le développement sexué et la reproduction chez la femme. La distribution ubiquitaire des récepteurs des œstrogènes α et β favorise l’implication importante des œstrogènes dans plusieurs voies métaboliques dont celle des lipides, la balance énergétique, la masse osseuse et la cognition. Les œstrogènes sont malheureusement fortement associés à l’augmentation du risque de cancer du sein et de l’utérus. Le développement d’anti-œstrogènes pour traiter et prévenir les cancers œstrogénosensibles a mené à la découverte de modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM) ayant une action antagoniste au niveau de la glande mammaire et de l’endomètre, mais qui conservent des actions agonistes au niveau de la masse osseuse et du métabolisme des lipides. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le SERM EM-652.HCl (EM), un puissant antagoniste dans la glande mammaire et l’utérus, possède des propriétés agonistes importantes au niveau du métabolisme des lipides. Nous avons observé que le EM diminue la prise alimentaire, ce qui résulte en une importante diminution de la masse adipeuse chez la rate intacte ou ovariectomisée et chez la souris. Dans ce dernier modèle, nous avons établi que les effets métaboliques bénéfiques du EM étaient entièrement dus à son interaction avec le récepteur des œstrogènes α. De plus, le traitement avec le EM induit une très forte diminution de la cholestérolémie. Le EM a augmenté la quantité de deux récepteurs hépatiques importants, le LDLr et le SR-B1, ce qui suggère fortement que l’effet hypocholestérolémiant du EM résulte d’une augmentation de la captation hépatique de cholestérol provenant des lipoprotéines circulantes. Enfin, le EM s’est avéré capable de diminuer fortement la cholestérolémie même chez des rats présentant une hypercholestérolémie induite par la diète. Ces données suggèrent donc un potentiel positif agoniste du EM-652.HCl sur le métabolisme des lipides et permettent de penser à une nouvelle thérapie chez la femme pour contrer les effets métaboliques négatifs de la ménopause, tout en la protégeant contre les cancers œstrogénosensibles. ===