Identification du rôle de la mélanotransferrine dans l'activation du plasminogène : implication dans la dégradation de la matrice extracellulaire et l'invasion tumorale

• Main Author: Bertrand, Yanick
• Format: Others
• Published: 2007
• Subjects: Mélanotransferrine; Activateur du plasminogène; Invasion tumorale; Fibrinolyse
• Online Access: http://www.archipel.uqam.ca/639/1/D1579.pdf

L'activation du plasminogène est importante dans les phénomènes liés au cancer. Ma thèse démontre que la mélanotransferrine agit comme accélérateur dans l'activation du plasminogène avec ses deux activateurs : l'uPA, lié au cancer et le tPA, lié à la fibrinolyse. Son action ambivalente, à la fois protumorale et antitumorale, est caractérisée par son site d'action au niveau cellulaire. La mélanotransferrine membranaire agit comme un catalyseur pour amplifier l'activation du plasminogène à la membrane, tandis que la forme soluble de la mélanotransferrine entre en compétition avec la mélanotransferrine membranaire pour inhiber son effet. Dans la présente étude, nous avons découvert que deux composantes du système plasminolytique : le pro-uPA, précurseur de l'uPA et le plasminogène interagissent avec la mélanotransferrine. L'interaction de la mélanotransferrine avec le système plasminolytique stimule l'activation du plasminogène par ses deux activateurs. Nous démontrons également avec un anticorps dirigé contre la mélanotransferrine ou par l'inhibition de son expression par un siRNA que la mélanotransferrine intervient dans le processus menant aux métastases par l'inhibition de la migration cellulaire. De plus, nous démontrons que la mélanotransferrine module la dissolution de caillots de fibrine dépendante du tPA ou de l'uPA, une composante importante de la matrice provisoire extracellulaire impliquée dans la dispersion des métastases. Dans un modèle où le dépôt de fibrine provoqué par le facteur tissulaire (TF) stimule l'invasion des cellules de mélanome (SK-Mel-28), nous démontrons une inhibition de l'invasion induite par le TF dans le poumon lorsque l'expression de la mélanotransferrine est inhibée par un siRNA. Ces résultats suggèrent que la mélanotransferrine est directement impliquée dans la propagation des métastases des mélanomes qui l'expriment fortement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Activation du plasminogène, Invasion tumorale, Migration, Fibrinolyse, uPA, tPA.