| Summary: | La rétine est constituée de plusieurs types de neurones incluant les cellules
amacrines, ganglionnaires, bipolaires et les photorécepteurs. Les photorécepteurs, qui
englobent les cônes et les bâtonnets, sont des neurones sensoriels hautement spécialisés
qui permettent la conversion de la lumière en signaux électriques par le mécanisme de
phototransduction. Les mécanismes moléculaires par lesquels les progéniteurs rétiniens
(RPCs) se différencient en différents neurones spécialisés comme les photorécepteurs
sont encore peu connus. Le gène Polycomb Bmi1 appartient à la famille des gènes
Polycomb qui forment des complexes multimériques impliqués dans la répression de
l’expression génique via le remodelage de la chromatine. Au niveau biologique, le gène
Bmi1 régule, entre autre, le contrôle de la prolifération cellulaire, le métabolisme des
radicaux libres, et la réparation de l’ADN. Récemment, il a été démontré que Bmi1 joue
un rôle critique dans la prolifération et l’auto-renouvellement d’un groupe de RPCs
immatures. De plus, Bmi1 est essentiel au développement post-natal de la rétine.
L'objectif de cette étude est d'analyser le rôle de Bmi1 dans le développement et la survie
des photorécepteurs chez la souris. Nos résultats révèlent un phénotype de
dégénérescence des photorécepteurs de types cônes chez notre modèle de souris
déficiente pour Bmi1. Les bâtonnets sont insensibles à la mutation. De plus, Bmi1 est
exprimé de façon prédominante dans les cônes. Nos expériences de culture de cellules
rétiniennes suggèrent que le phénotype est cellule-autonome. Par ailleurs, la co-délétion
du gène Chk2, membre de la réponse aux dommages à l'ADN, permet de ralentir la
progression du phénotype. Les rétines Bmi1-/- et Bmi1-/-Chk2-/- présentent une
augmentation importante des dommages oxydatifs à l'ADN. Ces résultats suggèrent que
le stress oxydatif pourrait jouer un rôle important dans la survie des cônes. L'étude du
rôle du gène Polycomb Bmi1 dans les photorécepteurs est importante pour une meilleure
compréhension des mécanismes contribuant à la survie des cônes et pourrait mener à la
découverte de nouveaux traitements des maladies dégénératives des cônes. === The retina is composed of several types of neurons such as amacrin,
ganglion, bipolar and photoreceptor cells. Photoreceptors, which include cones and rods,
are highly specialized neurons that convert light into electrical signals by
phototransduction. The molecular mechanisms involved in differentiation of retinal
progenitors (RPCs) into specialized neurons such as photoreceptors are poorly
understood. The polycomb gene Bmi1 is a member of the Polycomb gene family that
forms multimeric complexes involved in chromatin remodeling leading to gene
repression. Biological functions of Bmi1 include regulation of cell proliferation, free
radical metabolism, and DNA repair. Recently, it was shown that Bmi1 plays a critical
role in the proliferation and self-renewal of a specific immature RPC group. Moreover
Bmi1 is essential for post-natal retinal development. The objective of the current study is
to analyze Bmi1 function in photoreceptor development and survival. Our results show
that Bmi1 deficiency in mice causes degeneration of cone photoreceptors, but not of
rods. Furthermore, Bmi1 is predominantly expressed in cones. Experiments using
primary retinal cell cultures suggest a cell-autonomous phenotype. In addition, codeletion
of Bmi1 and the critical DNA damage response protein Chk2 resulted in partial
rescue and slow-down of cone degeneration. Bmi1-/- and Bmi1-/-Chk2-/- retinas also
exhibit an important increase in oxidative DNA damage, suggesting that cellular redox
state could play an important role in cone survival. Our studies on the role of Bmi1 in
photoreceptors elucidate the mechanisms contributing to cone survival, and could lead to
the development of new treatments for cone degenerative diseases.
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