A transcriptome analysis of mouse pituitary development: implication of Etv1 and Pax7 transcription factors in POMC transcription and cell differentiation

• Main Author: Budry, Lionel
• Other Authors: Jacques Drouin (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2011
• Subjects: Biology - Molecular
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=96892

As the key organ in the endocrine system, the pituitary has long been the subject of intense scientific questioning. From the characterization of pituitary hormones to the understanding of the mechanisms controlling their release, the study of the pituitary yielded great discoveries, some being awarded a Nobel prize. More recently, the transcriptional control of genes encoding pituitary hormones was the object of much attention. In that context, our laboratory described the function of Tpit and NeuroD1 in the control of POMC-expressing cell differentiation and POMC cell-specific transcription and regulatory mechanisms. These two important genes do not suffice however to explain every aspect of POMC cell differentiation. We thus undertook the systematic screening of the developing and adult pituitary transcriptome in a search for novel transcriptional regulators. Using state of the art bioinformatic tools, we observed the concerted variations of biologically relevant gene groups as the organ develops and matures. Using a candidate gene approach, we identified new transcription factors expressed in POMC lineages. We describe for the first time the expression of Etv1, an Ets-domain containing factor, in the pituitary. We showed that Etv1 expression is specific to POMC cells and that it is important for activation of Pomc transcription in collaboration with Tpit and Pitx1. Furthermore, we demonstrated the melanotroph-specific expression of Pax7 in the pituitary, establishing a clear distinction between the two Pomc-expressing lineages at the transcriptional level. Using Pax7 knock-out mice, we determined the impact of this transcription factor on the genetic program of Pomc cells. Pax7 plays a major role in activating melanotroph genes and repressing corticotroph genes. In summary, our bio-informatic analysis yielded extremely relevant data with regard to pituitary development, particularly through the elucidation of key critical roles for Etv1 and Pax7 in Pomc cell biology. === Organe clé du système endocrinien, l'hypophyse est depuis longtemps le centre d'un inépuisable intérêt scientifique. De la caractérisation des hormones qu'elle produit à la compréhension des mécanismes qui contrôlent leur libération, les intenses investigations dont elle a été l'objet ont par le passé fait l'objet d'un prix Nobel.Plus récemment dans ce domaine, l'attention s'est concentré sur l'étroit contrôle transcriptionnel auquel sont assujettis les gènes qui codent pour les hormones hypophysaires. Notre laboratoire a précédemment défini les rôles de Tpit et NeuroD1 dans la transcription du gène de la Pomc et dans la différenciation des cellules qui l'expriment. Ces deux régulateurs transcriptionnels n'expliquent cependant pas à eux seuls tous les mécanismes de la différentiation des cellules Pomc. Nous avons donc entrepris un crible systématique du transcriptome hypophysaire durant le développement et dans la glande adulte à la recherche de nouveaux régulateurs transcriptionnels. À l'aide d'outils bio-informatiques, nous avons observé à l'échelle génomique des variations concertées de groupes de gènes biologiquement pertinents pour le développement et la maturation de l'hypophyse. Une approche de type « gène candidat » nous a permis d'identifier de nouveaux facteurs de transcription propres aux cellules Pomc-positives. Tout d'abord, nous avons démontré pour la première fois l'expression de Etv1, un facteur à domaine Ets préférentiellement exprimé dans les cellules Pomc dans l'hypophyse. Etv1 s'est révélé être un important activateur transcriptionnel de Pomc en collaboration avec Tpit et Pitx1. Par ailleurs, nous avons démontré l'expression spécifique de Pax7 dans les cellules mélanotropes de l'hypophyse, établissant ainsi les bases transcriptionnelles de la différence entre les deux lignées qui expriment la Pomc. À l'aide de la souris inactivée pour Pax7, nous avons montré l'impact de ce facteur sur le programme génétique des cellules Pomc. Pax7 joue un rôle majeur à la fois dans l'activation des gènes mélanotropes et dans la répression des gènes corticotropes. En résumé, notre analyse bio-informatique s'est révélée riche en données extrêmement pertinentes pour la compréhension de la biologie hypophysaire, comme le montre la description du rôle de Etv1 et de Pax7 dans la biologie des cellules Pomc.