Functional study of the innate-immune-signaling components, interferon regulatory factor 5 and nuclear factor kappa B essential modulator

• Main Author: Yang, Long
• Other Authors: Lin, Rongtuan (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Health Sciences - Immunology
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=95562

The success of innate host defence to viral infection depends on the ability of innate immunecells to detect the invading pathogen culminating in the production of cytokines and chemokinesthat disrupt viral replication and shape the platform for innate and adaptive immune responses.Rapid induction of type I IFN is a central event in establishment of the antiviral response, whichis tightly regulated by extracellular and intracellular signals that activate transcription factors(NF-KB, AP-l and IRF). The synergistic action of these transactivators on the promoters of type IIFN genes triggers the immediate early IFN response. which is further amplified by JAK-ST ATsignaling proteins. In the IRF family, IRF-5 is the central mediator in modulating the productionof pro-inflammatory cytokines in TLR-dependent signalings, whereas IRF-3 and IRF-7 are themasters of type I IFN in both TLR-dependent and TLR-independent signalings. Upon activation,IRF-5 like IRF-3 undergoes phosphorylation, dimerization and translocation to the nucleus.However, the mechanism of IRF-5 cytoplasmic-to-nuclear translocation remains unknown. InTLR-independent signalings, RIG-I is critical for detecting intracellular RNA virus infection.RIG-I senses viral-derived RNA through its helicase domain and relays downstream signals viaits N-terminal caspase recruitment domain (CARD). The mitochondrial antiviral signaling(MAVS) adaptor links RIG-I to the downstream canonical IKKs and the IKK-related kinases,IKKE and TBKl, culminating in the activation ofNF-KB and IRF3, respectively. Previous studieshave demonstrated that cross-talk between the canonical IKKs and IKK-related kinasesinfluences NF-KB activation. TBKI was first described as a kinase interacting with the TRAFfamily member-associated NF-KB activator (TANK) adaptor protein that was able to activate NFKB.However, whether the canonical IKKs influence IRF-3 and IRF-7 activation represents acritical missing link in the understanding of TLR-independent === La réussite de la défense immunitaire face a l'infection virale dépend de la capacité des cellules immunitaires a détecter les pathogènes et a produire des cytokines et des chemokines qui interrompent la réplication virale et établissent la base des réponses immunitaires innée et acquise. La production d'interféron (IFN) de type I est un élément central dans la réponse antivirale et est régule étroitement par des signaux extracellulaires et intracellulaires qui activent les facteurs de transcription NF-KB, AP-l et IRF. L'action synergique de ces protéines sur les promoteurs des gènes IFN active la réponse rapide et immédiate des IFN, amplifiée par la signalisation JAKSTAT. Parmi les IRF, IRFS est le principal régulateurs de !'induction des cytokines pro inflammatoires par les TLRs alors qu'IRF3 et IRF7 sont les médiateurs de ractivation des IFN de manière dépendante et indépendante des TLRs. IRFS, comme IRF3, est active par phosphorylation, dimerisation et translocation dans le noyau OU il active la transcription de ses gènes cibles. Le mécanisme moléculaire de la translocation nucleaire de IRFS est inconnu. RIG-I joue un role crucial dans la détection de l' ARN viral indépendante des TLRs. RIG-I reconnait I' ARN d' origine virale par son domaine helicase et signale par son domaine CARD. L'adaptateur MAVS transmet l'activation de RIG-I aux kinases canoniques IKKs et aux kinases apparentées IKKE et TBKI qui activent NF-KB et IRF3, respectivement. Des études précédentes ont démontre que la communication croisée entre les kinases canoniques et apparentées module l'activation de NF-KB. TBKI a été décrit originellement comme une kinase qui interagit avec l'adaptateur TANK qui active NF-KB. Neanrnoins, le rôle des kinases canoniques dans l'activation d'IRF3 et IRF7 représente un lien crucial inexploré dans la compréhension de la signalisation dépendante des TLRs. Dans cette étude, nous avons caractérise un mutant d'IRFS