Global Analysis of genetic variants associated with cardiovascular disease and related metabolic traits

• Main Author: Do, Ron
• Other Authors: James Engert (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2010
• Subjects: Biology - Genetics
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=95134

Coronary heart disease (CHD) is the leading cause of morbidity and mortality in the western world. CHD is common throughout the world and is multifactorial, caused by the accumulation or interaction of quantitative changes in various intermediate traits (risk factors or metabolic phenotypes). Intermediate traits that are commonly studied include plasma levels of cholesterol (ie. low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and total cholesterol), body mass index (BMI) and blood pressure, which are all believed to be influenced by a combination of genetic and environmental factors (such as diet, alcohol, and exercise). In this thesis, the identification of novel genetic variants in candidate genes (a non-synonymous variant in farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (FDFT1) and a non-coding variant in insulin-induced gene 2 protein (INSIG2)) that are associated with total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol is described. In addition, detailed investigation of common genetic variants in known genes identified from genome-wide association studies in the context of other genetic, phenotypic and environmental factors are reported. In particular, INSIG2 variants were observed to act in concert with a trans-acting variant in the sorbin and SH3 domain containing 1 gene (SORBS1) to influence LDL-C and apoB levels in Quebec, European and South Asian population samples. In addtition, fat mass and obesity associated gene (FTO) variants were observed to influence adiposity-related traits, resting metabolic rate and plasma leptin levels. I also report the role of dietary intake in modifying the effect of 9p21 variants on myocardial infarction and cardiovascular disease in the multi-ethnic INTERHEART study and in a Finnish sample, “FINRISK”. Finally, the utility of exome sequencing in identifying the genetic cause of a mendelian lipid disorder is demonstrated in a study that identifies compound heterozygo === La maladie coronarienne athéroscléreuse est l'une des causes principales de morbidité et de mortalité dans le monde occidental. Elle est commune à travers le monde et est multifactorielle, causée par une accumulation ou une interaction de changements quantitatifs de divers traits intermédiaires (facteurs de risque ou phénotypes métaboliques). Les traits intermédiaires souvent étudiés comprennent les taux plasmatiques de cholestérol (e.g. le cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL), le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et le cholestérol total), l'indice de masse corporelle (IMC) et la pression artérielle, qui sont tous présumés être influencés par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (tels que l'alimentation, l'alcool, et l'exercice). Dans cette thèse, l'identification de nouveaux variants génétiques (un variant non-synonyme du gène farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (FDFT1) et un variant non-codant du gène insulin-induced gene 2 protein (INSIG2)) de gènes candidats associés au cholestérol total et au C-LDL est décrite. De plus, une investigation détaillée des variants génétiques communs dans des gènes connus identifiés à partir d'études d'associations pangénomiques dans le contexte d'autres facteurs génétiques, phénotypiques et environnementaux sont aussi présentés dans cette thèse. En particulier, il a été démontré que les variants du gène INSIG2 agissent de concert avec un variant 'trans-acting' du gène sorbin and SH3 domain containing 1 (SORBS1) pour influencer les niveaux de C-LDL et les niveaux d'apoB dans des populations du Québec, d'Europe et d'Asie du Sud. De même, les variants du gène de fat mass and obesity associated (FTO) ont été observés à influencer des traits liées à l'adiposité, au taux métabolique au repos et au niveaux de leptine plasmatique. Dans ma thèse, je décris également le rôle de l'apport aliment