Anti-inflammatory mechanisms in Wallerian degeneration in injured peripheral nerve

• Main Author: Girolami, Elizabeth Irena
• Other Authors: Samuel David (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2010
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=92234

Axonal injury induces a coordinated set of cellular responses termed Wallerian degeneration (WD). In the peripheral nervous system (PNS), WD is initiated by pro-inflammatory chemokines and cytokines. These pro-inflammatory signals are promptly switched off by various anti-inflammatory mechanisms. In this way, the inflammatory response within the nerve is contained. At present, although the network of pro-inflammatory cytokines and chemokines that drive WD is well-characterized, little is known about the nature of the anti-inflammatory mediators that terminate this response in the peripheral nerve. However, in other tissues following injury, multiple mechanisms have been identified that can act at the extracellular or intracellular level to ensure the inflammatory response is successfully resolved. The aim of this thesis is to assess the expression and functional role of three key anti-inflammatory molecules in WD in the mouse sciatic nerve after crush injury. Two extracellular mechanisms were examined: the anti-inflammatory cytokine IL-10, and the selective IL-1 receptor antagonist (IL-1ra). In addition, one intracellular mechanism was also studied: the suppressors of cytokine signalling family (SOCS). IL-10 null mice and IL-1ra null mice were used to assess the roles of endogenous IL-10 and IL-1ra, respectively. To assess the role of the SOCS, a SOCS1-mimetic peptide was administered to mice following nerve cut/ligation injury. The results presented in this thesis demonstrate that each of these molecules contributes uniquely to terminating inflammation in the injured mouse sciatic nerve. In addition, a lack of IL-10 or IL-1ra further influences regenerative processes and subsequent functional recovery. In conclusion, the present thesis provides evidence for the involvement of multiple anti-inflammatory mechanisms in the regulation of WD in the injured peripheral nerve. This work may help to build a better understanding of inflammatory diseases of the peripheral === Les lésions axonales provoquent un ensemble coordonné de réponses cellulaires désigné sous le terme de dégénération Wallérienne (DW). Dans le système nerveux périphérique (PNS), la DW est initiée par des chimiokines et des cytokines pro-inflammatoires. Ces signaux pro-inflammatoires sont rapidement abrégés par divers mécanismes anti-inflammatoires. De cette façon, la réponse inflammatoire à l`intérieur du nerf est contenue. Actuellement, bien que le réseau des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires qui conduisent à la DW est bien caractérisé, très peu est connu sur la nature des médiateurs anti-inflammatoires qui met fin à cette réponse dans le nerf périphérique. Cependant, suite à des lésions dans divers autres tissus, plusieurs mécanismes on été identifiés pouvant agir au niveau extracellulaire ou intracellulaire, pour assurer une résolution réussie de la réponse inflammatoire. Le but de cette thèse est d'évaluer l'expression et le rôle fonctionnel de trois molécules anti-inflammatoires principales dans la DW dans le nerf sciatique de souris, suite à une lésion d'écrasement. Deux mécanismes extracellulaires ont été examinés : l`anti-inflammatoire cytokine IL-10, et l'antagoniste du récepteur sélectif IL-1 (IL-1ra). En plus, un mécanisme intracellulaire a aussi été étudié : les suppresseurs de la famille du signalement des cytokines (SOCS). Des souris invalidées pour le gène IL-10 et IL-1ra ont été utilisées pour évaluer le rôle des IL-10 et IL-1ra endogènes, respectivement. Pour évaluer le rôle des SOCS, un peptide mimétique de SOCS1 a été administré aux souris suite à une coupure de nerf / lésion de ligature. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que chacune de ces molécules contribue de façon unique à achever l'inflammation dans le nerf sciatique blessé de souris. En outre, un manque d'IL-10 ou d`IL-1ra influence d`avantage les processus régénérateurs