Functional interactions between epidermal growth factor receptors and somatostatin receptors: a novel strategy for therapeutic interventions against solid tumours

• Main Author: Watt, Heather Lynn
• Other Authors: Bertrand Jean-Claude (Supervisor1)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2010
• Subjects: Health Sciences - General
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=86693

One in 2 Canadians will develop cancer during their lifetime while 1 in 4 will die from cancer. Despite these grim numbers, cancer therapeutics has improved over the last decade as molecular mechanisms underlying specific cancers are acquired and multi-targeted approaches are adopted. Cancer arises through multiple mechanisms including inactivation/downregulation of tumour suppressors or activation of oncogenes. Tumour suppressors such as somatostatin (SST) receptors (SSTRs), members of the G protein-coupled receptor (GPCR) family, inhibit the secretion of hormones and growth factors that promote tumour growth, whereas oncogenes such as the epidermal growth factor (EGF) receptors (ErbBs) play a role in cell proliferation and survival. SSTRs and ErbBs are expressed in cancers of the same origin (e.g., breast, brain); however, it is generally accepted that SSTRs are expressed in early stage/less aggressive tumours and ErbBs are expressed in more advanced/aggressive tumours. Previous studies have demonstrated interactions between GPCRs and receptor tyrosine kinases (RTKs) such as ErbB1; however, no such reports regarding SSTRs and ErbBs existed. Therefore, we initially determined SSTR and ErbB coexpression in MCF-7 (oestrogen receptor- [ER] positive) and MDA-MB-231 (ERα-) breast cancer cells. We showed cell-dependent expression as well as colocalization of SSTRs and ErbBs. We next investigated whether these two receptor classes functionally interact in MCF-7 and MDA-MB-231 cells. We reported SSTR1/SSTR5 heterodimerization with ErbB1. We further demonstrated ligand-dependent dissociation of these heterodimers as well as SST-induced modulation of EGF signalling in a cell- and time-dependent manner. Based on these results, we surmised that SSTRs and ErbB1 would make ideal candidates for our novel divergent targeting strategy. Our laboratory has already shown that a similar strategy improves tumour response with our unimolecular binary-targeting ErbB1-DNA damage combi- === Un Canadien sur 2 développera un cancer au cours de sa vie et 1 sur 4 en mourra. Malgré ces chiffres pessimistes, la thérapie du cancer s'est améliorée durant la dernière décennie avec une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires à l'origine de certains cancers et l'apparition d'approches multi-ciblées. Le cancer est provoqué par de multiples mécanismes dont la réduction de l'expression de suppresseurs de tumeurs ou l'activation d'oncogènes. Les suppresseurs de tumeurs, tels que les récepteurs de la stomatostatine (SSTRs, membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G [GPCR]), inhibent la sécrétion d'hormones et de facteurs de croissance impliqués dans la croissance tumorale, tandis que les oncogènes, tels que les récepteurs du facteur de croissance épidermique (ErbBs), jouent un rôle dans la prolifération et la survie cellulaire. Les SSTRs et ErbBs sont exprimés dans les cancers de même origine (par exemple sein, cerveau); toutefois, il est généralement reconnu que les SSTRs sont exprimés dans les tumeurs peu agressives ou de premiers stades, tandis que les ErbBs sont exprimés dans les tumeurs agressives ou de stades plus avancés. Des études antérieures ont mis en évidence les interactions entre les GPCRs et les récepteurs à activité tyrosine-kinase (RTKs), comme ErbB1; en revanche, il n'existe aucun rapport concernant les SSTRs et les ErbBs. Nous avons donc démontré, dans un premier temps, la coexpression de SSTR et ErbB dans les cellules cancéreuses du sein de type MCF-7 (récepteur à l'oestrogène - [ER] positive) et MDA-MB-231 (ERα-). Nous avons mis en évidence l'expression cellule-dépendante ainsi que la colocalisation des SSTRs et ErbBs. Nous avons ensuite étudié l'interaction fonctionnelle de ces deux classes de récepteurs dans les cellules MCF-7 et MDA-MB-231. Nous avons ainsi constaté l'hétérodimérisation de SSTR1/SSTR5 avec ErbB1. Nous avons également démontré la dissociat