| Summary: | 5-10% of hereditary breast cancer cases are caused by germline mutations in well-defined, dominantly acting susceptibility genes such as BRCA1 and BRCA2. However, more than 50% of the genetic predisposition to hereditary breast cancer remains unexplained. In the following thesis, we present a multifaceted approach aimed at further elucidating hereditary breast cancer associated with BRCA1 and BRCA2 interacting genes; specifically, by analyzing the potential contribution from of two previously unscreened BRCA1-associating genes, RAP80 and Abraxas, assessing the presence and risk associated with CHEK2 susceptibility alleles in the previously uninvestigated French Canadian population and by investigating molecular and cellular mechanisms underlying the increased risk associated with PALB2 susceptibility alleles. === A combination of genotyping 96 BRCA1/2 negative, high risk breast cancer patients and segregation analysis was utilized in the determination of whether or not RAP80 and Abraxas are breast cancer susceptibility genes. The contribution of CHEK2 associated breast cancer amongst the French Canadian population was determined through the genotyping 25 BRCA1/2 negative, high risk breast cancer and a cohort of 25 controls. Finally, the biological significance of four PALB2 susceptibility alleles was investigated through the use of the cellular cytotoxicity assay WST-1, telomere specific Q-FISH, centromere specific FISH and spectral karyotyping. === The results presented herein suggest that both RAP80 and Abraxas are not high to moderately penetrant breast cancer susceptibility genes. Further, our results suggest that alleles other than the CHEK2 1100delC are unlikely to significantly contribute to the hereditary breast cancer risk in the French Canadian population. Lastly, the results obtained throughout our analysis of PALB2 heterozygous cell lines may be suggestive of a possible chromosomal instability phenotype predisposing carriers to additional tumourgenic mechanisms. === 5-10% des cas de cancer héréditaire du sein sont causés par des mutations germinales dans des gènes des susceptibilité bien caractérisés et à l'effet dominant tel les gènes BRCA1 et BRCA2. Cependant, plus de 50% de la prédisposition génétique au cancer du sein héréditaire demeure inexpliquée. Dans cette thèse, nous présentons une approche à trois volets ayant pour but d'étudier les cas de cancer héréditaire du sein associés avec des gènes interagissant avec BRCA1 et BRCA2. D'abord, nous analysons la contribution potentielle de deux gènes peu caractérisés qui sont partenaires de BRCA1 : RAP80 et Abraxas. Nous étudions ensuite le risque associé avec la présence d'allèles nouveaux ou connus du gène CHEK2 jamais encore caractérisés dans la population canadienne française. Enfin, nous examinons les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l'augmentation du risque de cancer du sein conférée par des allèles à risque du gène PALB2. === Nous avons utilisé une combinaison de génotypage chez 96 patients souffrant du cancer du sein mais étant non porteurs de mutations dans BRCA1/2 et d'analyse de ségrégation des mutations et des phénotypes dans leurs familles afin de déterminer si RAP80 et Abraxas sont ou non des gènes de prédisposition au cancer héréditaire du sein. La contribution au risque de cancer du sein du gène CHEK2 fût déterminée grâce au génotypage de 25 cas à haut risque, non porteurs de mutations chez BRCA1/2, et de 25 contrôles sans cancer. Finalement, nous avons étudié 4 allèles nonsense du gène PALB2 à l'aide du test de toxicité cellulaire WST-1 ainsi qu'en utilisant l'analyse Q-FISH spécifique aux télomères, l'analyse FISH spécifique aux centromères et finalement par caryotype spectral (SKY). === Les résultats présentés dans cet ouvrage suggèrent que RAP80 et Abraxas ne sont pas des gènes de susceptibilité au cancer du sein à pénétrance moyenne ou élevée. De plus, il est peu probable que des allèles du gène CHEK2 autres que l'allèle connu 1100delC contribuent de façon significative au risque de cancer du sein héréditaire dans la population canadienne française. Par contre, les résultats de notre analyse du gène PALB2 dans les lignées cellulaires hétérozygotes pour un allèle nonsense suggèrent la possibilité que la présence de ces allèles crée de l'instabilité chromosomique chez les porteurs de mutations qui puissent prédisposer à la progression tumorale.
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