Lysyl Oxidase: A potential modulator of early events in the Uveal Melanoma Metastatic Cascade

• Main Author: Abourbih, Daniel
• Other Authors: Miguel Noel Burnier (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Biology - Cell
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=66872

LOX is a marker of poor prognosis in several malignancies and is hypothesized to promote a migratory phenotype in hypoxic breast carcinomas. This thesis aims to characterize the expression of LOX and LOXL2 in human UM and to evaluate the transcriptional control of LOX under simulated hypoxic conditions. DPA and BAPN, both LOX catalytic inhibitors, were used to evaluate the effect of inhibiting this enzyme on cellular proliferation and invasion. Eighty-one percent of FFPE samples stained positive for LOX. High LOX expression correlated with the aggressive epithelioid cell type and was associated with shorter metastasis-free survival. Simulated hypoxia resulted in a significant increase in LOX mRNA expression likely mediated by HIF-1 alpha transcriptional promotion. Inhibiting LOX's catalytic activity significant reduced cellular invasion but had no effect on cell proliferation. These findings suggest that LOX may facilitate the escape of malignant cells from the eye following the development of tissue hypoxia. === LOX est un indicateur d'un moins bon pronostic pour certaines tumeurs malignes et, hypothétiquement, il facilite le phénotype migrateur dans les carcinomes hypoxiques du sein. Les objectifs de cette thèse sont de caractériser l'expression de LOX et LOXL2 dans le mélanome de l'uvée humaine et d'évaluer le contrôle transcriptionel de LOX sous des conditions hypoxiques simulées. DPA et BAPN, deux inhibiteurs catalytiques de LOX, ont été utilisés pour bloquer cette enzyme et évaluer les effets sur la prolifération et l'invasion cellulaires. Quatre vingt et un pour cent des échantillons FFPE sont positifs pour LOX. Une corrélation étroite existe entre une forte expression de LOX et le type agressif de cellules épithélioïdes qui est associé avec une survie sans métastase de courte durée. L'hypoxie simulée a causé une grande augmentation de l'expression de LOX mRNA, probablement facilitée par l'activation de la transcription HIF-1 alpha. En bloquant l'activité catalytique de LOX, l'invasion cellulaire est considérablement réduite mais, par contre, la prolifération cellulaire n'est pas affectée. Ces résultats indiquent que LOX aide l'échappement des cellules cancéreuses de l'oeil après le développement de l'hypoxie des tissus.