Response of medulloblastoma cell lines to experimental therapeutics

• Main Author: Srivastava, Vinit
• Other Authors: Josephine Nalbantoglu (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=66723

Medulloblastoma is the most common malignant childhood brain tumour. The discovery of stem-like cells in malignant cancers has provided an alternative hypothesis for tumour initiation and progression. Given the toxicities associated with conventional therapies, developing therapies targeting aberrant molecular pathways or stem-like cells in medulloblastoma may improve overall survival and quality of life. Numerous reports have indicated that stem-like cells also exist in long-established cultured cell lines. Therefore, we first determined whether the DAOY medulloblastoma cell line contained a stem-like population and how this subset of cells responded to therapeutic modalities. The literature suggests that self-renewal is associated with the CD133 and side population (SP; Hoechst 33342 efflux) phenotypes. However, our results revealed clonogenicity even in the absence of these markers (CD133- and non-SP cells). Furthermore, each compartment demonstrated asymmetric division by regenerating not only itself but the other compartment as well. Expression of the two stem cell markers did not entirely overlap as CD133 expression was present in both SP and non-SP compartments. These results were also supported by decreased cell viability in both the SP and total cell compartments and similar susceptibility of both compartments to chemotherapeutic treatment. Although histone deactylase (HDAC) inhibitors significantly reduced in vitro tumour cell clonogenicity and increased survival of medulloblastoma-bearing mice, the relationship between HDAC inhibitor treatment and stem-like cell markers was not evident. These results highlight the fact that care must be used in interpreting preclinical therapeutic studies targeting the stem cell compartment of cancer cell lines. With a view to developing combinations of targeted therapies, we examined the potential role of transcription factor-based therapies for medulloblastoma. Our results demo === Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez les enfants. La découverte de cellules quasi similaires aux cellules souches dans des cancers malins a permis de fournir une autre hypothèse au développement d'une lésion et à sa progression. Compte tenu des toxicités associées aux thérapies conventionnelles, le développement de thérapies qui ciblent des voies moléculaires aberrantes, ou les cellules quasi similaires aux cellules souches du médulloblastome, peut améliorer la survie générale et la qualité de vie. Dans de nombreux rapports, on a indiqué que les cellules quasi similaires aux cellules souches existent également dans les lignées cellulaires cultivées longuement établies. Par conséquent, nous avons tout d'abord déterminé si la lignée cellulaire des DAOY du médulloblastome contenait une population quasi similaire aux cellules souches et la façon dont ce sous-ensemble de cellules réagissait aux modalités thérapeutiques. La documentation semble suggérer que l'autorenouvellement est associé à des phénotypes CD133 et de population isolée (« side population » ou SP; sortie Hoechst 33342). Toutefois, nos résultats ont permis de révéler une clonogénicité même en l'absence de ces marqueurs (cellules CD133 et non-SP). De plus, chaque compartiment a démontré une division asymétrique en se régénérant non seulement lui-même, mais aussi l'autre compartiment. L'expression de deux marqueurs de cellules souches ne s'est pas entièrement chevauchée, car l'expression du CD133 était présente dans les compartiments SP et non-SP. Ces résultats étaient également appuyés par une diminution de la viabilité cellulaire dans les compartiments SP et de cellule totale, et dans la susceptibilité similaire des deux compartiments au traitement chimiothérapeutique. Même si les inhibiteurs d'histone désacétylase (HDAC) ont réduit de façon importante la clon