Evidence of photophobia and lateralized head pain in the transgenic «Cacna1a» mouse model of migraine

• Main Author: Chanda, Mona Lisa
• Other Authors: Jeffrey Mogil (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Psychology - Experimental
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=66687

Migraine is a highly prevalent, disabling and complex episodic brain disorder not known to occur in animals. The pathogenesis is poorly understood, largely due to the lack of validated animal models. Here we report behavioural evidence of hallmark migraine features, unilateral headache and photophobia, in a transgenic knock-in mouse bearing the human familial hemiplegic migraine, type 1 (FHM-1) R192Q gain-of-function mutation of the Cacna1a gene encoding the Cav2.1 calcium channel α1 subunit. Photophobia was demonstrated using a modified elevated plus maze test in which the safe closed arms were brightly illuminated; mutant mice avoided the light despite showing no differences in the standard anxiety version of the test. Multiple behavioural measures of head pain were found. These behaviours were: (a) more frequent in mutant versus wildtype mice; (b) lateralized in mutant but not in wildtype mice; (c) more frequent in females versus males; and (d) dose dependently normalized in mutant mice by systemic administration of two different acute antimigraine agents, rizatriptan and morphine. There were no consistent genotype differences in sensitivity to thermal, mechanical and chemical/inflammatory pain applied outside the head area, indicating that mutants had otherwise normal pain processing. Using Fos protein as a marker of neuronal activation, we found no differences in activity levels within the trigeminal nucleus caudalis (TNC) of mutants and wildtypes. However, we did obtain a significant negative correlation between Fos levels and blink rate among mutants, suggesting that this behaviour may be a marker of abnormal nociceptive activity within the TNC. Finally, we found unexpected and striking coat colour differences in head grooming and eye behaviours that strongly suggest the presence of a modifier gene interacting with Cacna1a to increase the expression of migraine-relevant behaviours in 192Q mutants. We thus believe === La migraine est un trouble du cerveau épisodique très prévalente, invalidante, complexe et dont on ne connait pas l'existence chez les animaux. Sa pathogénèse demeure mal comprise en grande partie à cause du manque d'un modèle animal validé. Nous présentons ici des données de comportements classiques de la migraine, soit le mal de tête unilatéral et la photophobie, chez une souris transgénique «knock-in» ayant subi une mutation gain de fonction du gène Cacna1a codant la sous-unité α1 du canal calcique Cav2.1 associée chez l'humain à la migraine hémiplégique familiale de type 1 (FHM-1) R192Q.La photophobie fut démontrée par un test du labyrinthe en croix surélevée modifié au cours duquel le bras fermé était fortement éclairé ; les souris mutantes évitaient cette lumière ce qui constituait une différence de comportement absente dans la version standard de ce test mesurant l'anxiété. Plusieurs mesures de comportements caractéristiques du mal de tête furent effectuées. Ces comportements étaient : (a) plus fréquents chez les souris mutantes que chez les souris type sauvage ; (b) latéralisés chez les premières mais pas chez les secondes ; (c) plus fréquents chez les femelles que chez les mâles; et (d) chez les mutants, normalisés et fonction des doses de rizatriptan et de morphine, agents antimigraineux aigus administrés de façon systémique. Aucune différence stable de sensibilité à la douleur provoquée par stimuli thermiques, mécaniques, chimiques/inflammatoires, et appliquée ailleurs que sur la région de la tête, n'existait parmi les génotypes, laissant croire à un traitement normal de la douleur chez les mutants.Dans le noyau caudal du trijumeau (TNC) aucune différence dans les niveaux d'activité de la protéine Fos, utilisée comme marqueur de l'activation neuronale, ne fut détectée parmi les mutants et les type sauvage. Nous avons cependant constaté chez les mu