Deciphering the oncogenic role of CUX1 through the study of mouse models

• Main Author: Cadieux, Chantal
• Other Authors: Alain Nepveu (Internal/Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Biology - Molecular
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=66638

There is increasing evidence that CUX1 can act as an oncogene in various cell types. First of all, it was found to be overexpressed in different human tumors, such as in uterine leiomyomas, breast tumors and pancreatic tumors. Both p75 and p110 were also found to be overexpressed in tumor cell lines of different origins. My research project has focused on characterizing the oncogenic potential of short CUX1 isoforms through the study of transgenic mice. The first model we used was to overexpress p75 CUX1 under the control of the cytomegalovirus enhancer-chicken β-actin promoter. Interestingly, these mice developed polycystic kidneys at variable penetrance and severity, correlating with transgene expression levels. Cystic kidneys were found to display enhanced proliferation and also showed an upregulation of c-myc and downregulation of p27KIP1. The second model we used was to overexpress p75 or p110 CUX1 under the control of the mouse mammary tumor virus-long terminal repeat in the hypoxanthine phosphorybosyltransferase locus. The first phenotype we observed was that p75 CUX1 transgenic virgin female mice of the first backcross generations developed a myeloproliferative-disease-like myeloid leukemia. These results indicate that overexpression of p75 CUX1 can alter the proliferation and differentiation of some hematopoietic cells. The second phenotype we observed in these mice was that both p75 CUX1 and p110 CUX1 mice of pure FVB background developed mammary tumors of various histopathologies. Metastasis to the lung was observed in the p75 CUX1 transgenic mice only. Comparisons between tumors and adjacent normal mammary glands revealed that transgenes were overexpressed in most but not all tumors, yet in all cases tested CUX1 DNA binding was increased. Interestingly, higher expression of erbB2 mRNA was seen in most solid carcinomas, while adenosquamous carcinomas displayed higher expression of various Wnt === De plus en plus d'études suggèrent que le facteur de transcription CUX1 soit un oncogène. Premièrement, CUX1 est surexprimé dans certaines tumeurs humaines, dont les léiomyomes utérins, les tumeurs du sein et les tumeurs du pancréas. Les isoformes courtes CUX1 p75 et p110 sont de plus surexprimées dans plusieurs lignées cellulaires provenant de différents types de tumeurs humaines. L'objectif de mon projet de recherche était de vérifier le potentiel oncogénique des isoformes courtes de CUX1 dans des souris transgéniques. Dans le premier modèle de souris, CUX1 p75 était exprimé sous le contrôle du promoteur du Cytomégalovirus. Ces souris ont développé des reins cystiques avec un degré de pénétrance et de sévérité directement proportionnel aux niveaux d'expression du transgène. Les cellules épithéliales des reins cystiques proliféraient davantage que les cellules normales et montraient une expression élevée de c-myc mais réduite de p27KIP1. Dans le second modèle de souris, CUX1 p75 ou p110 était exprimé sous le contrôle du promoteur du virus MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus), spécifiquement intégré dans le locus hprt (hypoxanthine phosphoribosyltransferase). Des rétrocroisements successifs dans la souche FVB ont permis d'uniformiser le bagage génétique des souris transgéniques. Les souris CUX1 p75 des premières générations, donc de bagage génétique mixte, ont développé des leucémies caractérisées par une hyperprolifération de cellules myéloïdes neutrophiles. Ces résultats suggèrent que CUX1 p75 peut affecter la prolifération et la différenciation de certaines cellules hématopoïétiques. Dans la souche FVB pure, les souris CUX1 p75 et p110 ont développé des tumeurs mammaires de diverses histopathologies. Des métastases aux poumons ont été observées dans trois cas de souris CUX1 p75 avec des carcinomes solides mammaires. Les transgènes é