Leptin, a molecular link between nutritional status, brain and inflammation

• Main Author: Inoue, Wataru
• Other Authors: Giamal Luheshi (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Psychology - Physiological
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=40741

Leptin is an adipocyte-derived cytokine originally identified as an anti-obesity hormone but is implicated in other functions including immunity. The work described in this thesis addressed leptin’s role as a neuroimmune mediator during systemic inflammation and the physiological significance of this role. We first demonstrated that leptin stimulates the production of interleukin-1β, a critical pro-inflammatory cytokine, through action on brain-resident macrophages, microglia and endothelial cells known to play key roles in the brain’s innate inflammation. Moreover, leptin displayed atypical inflammatory effects, acting as an enhancer/modulator rather than a bona fide stimulator of brain inflammation. In subsequent studies, we addressed the leptin regulation of inflammation in a physiological context and examined whether malnutrition (which reduces basal leptin levels) attenuates the brain’s innate inflammatory response in a leptin-dependent manner. Food deprivation prior to induction of brain inflammation blunted the up-regulation of cytokines, chemokines and adhesion molecules, and the recruitment of neutrophils to the brain. Repletion of leptin during fasting reversed all the indices of neuroinflammation, demonstrating that leptin modulates the brain’s innate inflammation in relation to the host’s nutritional status. These studies were extended to examine the role of leptin in fever, an energy demanding response to inflammation. Food deprivation significantly attenuated fever, in part through a leptin-dependent mechanism, supporting a role for leptin in linking energy balance and fever. However, leptin regulation of fever was dissociated from the febrigenic inflammatory response, highlighting the complexity of leptin’s role which depends to some degree on the severity of the pathogenic stimulus. Leptin reversed the fever attenuation most likely by activating thermoregulatory functions in the fasted animals. In summary, this thesis demonstrated th === La leptine est une cytokine provenant d'adipocytes identifié à l'origine comme hormone d'anti-obésité. En plus de cette fonction, la leptine est impliquée dans la réponse au stress, la reproduction, le métabolisme et la fonction immunitaire. Cette thèse a étudié le rôle de la leptine sur la réponse inflammatoire du cerveau et sur la fièvre. Les résultats des deux premiers manuscrits ont démontrés que la leptine stimule la production de la cytokine pro-inflammatoire interleukin-1β in vivo et in vitro, en agissant sur les macrophages résidants du cerveau, les microglies et les cellules endothéliales connues pour leurs rôles dans l'inflammation du cerveau. En plus, la leptine a eu des effets inflammatoires atypiques, agissant en tant que renforceur/modulateur plutôt qu'un véritable stimulateur de l'inflammation. La troisième expérience a étudié les effets inflammatoires atypiques de la leptine dans un contexte physiologique et a examiné si la malnutrition (qui réduit les niveaux basiques de leptine) atténue la réponse inflammatoire du cerveau d'une façon dépendante de la leptine. Le jeûne avant l'induction de l'inflammation au cerveau a arreté la production de cytokines, de chémokines et de molécules d'adhérence, ainsi que le recrutement de neutrophiles au cerveau. La réplétion de la leptine pendant le jeûne a renversé tous ces indexes de neuroinflammation, ainsi démontrant que la leptine module l'inflammation du cerveau. Les deux derniers manuscrits ont examiné le rôle de la leptine sur la fièvre. La privation de nourriture a atténué la fièvre de manière significative, en partie par un mécanisme dépendant de la leptine, soutenant un rôle pour celle-ci dans le lien entre le statut énergétique/nutritionnel et la fièvre. Cependant, l' éffet de la leptine sur la fièvre a été attribué à ses effets sur la thermorégulation/métabolisme et a été dissocié de la réponse inflammatoire du cerveau, démontrant un