Trolox enhances anti-leukemic effects of arsenic trioxide: the role of oxidative stress

• Main Author: Diaz Heredia, Zuanel
• Other Authors: Hyman M Schipper (Supervisor2)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2009
• Subjects: Health Sciences - Toxicology
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=40699

Arsenic trioxide (As2O3) has considerable efficacy in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL), inducing partial differentiation and promoting apoptosis of malignant promyelocytes. Although initial studies focused on the role of the characteristic APL fusion protein, PML-RARα, in mediating the response to As2O3, recent investigations indicate that its cytotoxic activities are mediated by mechanisms independent of this fusion protein. As2O3 affects numerous intracellular targets mainly through the accumulation of free radicals and consequent induction of oxidative stress and causes a wide range of alterations leading to apoptosis. The intracellular oxidative status has been shown to be important for As2O3 sensitivity. Hematologic cancers other than APL and, solid tumors are less responsive to As2O3 monotherapy in part because their increased redox buffering capacity. Thus, the use of As2O3 in other malignancies is limited by the toxicity of concentrations required to induce apoptosis. The primary goal of the work presented in this thesis was a search for agents that could enhance As2O3 efficacy in malignant cells, but not in normal cells. We demonstrated that trolox (6–hydroxy–2,5,7,8–tetramethylchroman–2–carboxylic acid), a widely known antioxidant, enhances As2O3-mediated apoptosis in APL, P388 murine lymphoma, myeloma and breast cancer cells through the potentiation of As2O3-induced oxidative stress. We performed in vivo experiments in P388 tumor-bearing mice, and show that As2O3 treatment prolonged survival, and the addition of trolox provided a significant further increase in life span and decreased the number of animal with visible macrometastasis. Importantly, trolox protected normal blood mononuclear cells and non-malignant hepatocytes from As2O3-mediated cytotoxicity in vitro and protected non-tumors and tumors-bearing animals from arsenic-induced hepatotoxicity. We next investigated the mechanisms responsible for the opposite eff === Le trioxyde d’arsenic (As2O3) induit l’apoptose ainsi qu’une différentiation partielle des promyélocytes malins et de cette façon, il est considérablement efficace dans le traitement de la leucémie promyelocytic aigüe (APL). Les premières études sur le trioxyde d’arsenic ont mis en lumière l’importance de la protéine de fusion PML-RAR. Cependant, plusieurs études récentes démontrent que l’acitvité cytotoxiques de l’As2O3 dépend de mécanismes indépendants de PML-RAR. Entres autres, la présence d’As2O3 dans la cellule engendre une accumulation de radicaux libre qui affecte de nombreuses cibles intracellulaires et provoque une variété de changement qui vont mener à l’apoptose. L’équilibre oxydatif intracellulaire à démontré être important pour la sensibilité des cellules cancéreuse face à l’As2O3. Les cancers hématologiques autres que l’APL ainsi que les tumeurs solides semblent moins sensibles à l’As2O3 puisqu’elles possèdent une grande capacité d’oxydoréduction. L’utilisation de l’As2O3 contre plusieurs cancers est par conséquent limitée; les doses effectives pour induire l’apoptose étant toxique pour les cellules saines. L’objectif de la recherche présenté dans cette thèse est d’augmenter l’efficacité de l’As2O3 par le biais de thérapies combinatoires.Un antioxydant largement reconnu, le trolox (acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-carboxilique) augmente l’effet de l’As2O3 sur l’apoptose dans des cellules APL, de myélome, de cancer du sein en potentialisant le stress oxydatif. Par des expériences in vivo, nous observons que l’As2O3 prolonge la survie de souris possédant les tumeurs P388. De plus, la combinatoire avec le trolox augmente significativement la durée de vie de ces souris et diminue la quantité de candidats présentant des macrométastases. D’une autre part, des études in vitro montre que le trolox protège les cellules mononucl