A novel neuroprotective role for the Fas molecule in models of Parkinson's disease

• Main Author: Landau, Anne
• Other Authors: Julie Anna Desbarats (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2007
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=18289

Fas (CD95), a member of the tumor necrosis factor receptor (TNF-R) superfamily, has been extensively studied as a death-inducing receptor in immune cells. However Fas is also widely expressed in a number of other cell-types, including in neurons. We have found that defects in the Fas/Fas Ligand system render mice highly susceptible to neural degeneration in models of Parkinson’s disease (PD). Fas-deficient lpr mice develop a dramatic phenotype resembling clinical PD (i.e., characterized by extensive nigrostriatal degeneration accompanied by tremor, hypokinesia, and loss of motor coordination) upon treatment with the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) at a dose which causes no neural degeneration nor behavioural impairment in wild-type mice. Moreover, Fas engagement directly protects neuronal cells from MPTP/1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+) toxicity in vitro. Our data show that decreased Fas expression renders dopaminergic neurons more prone to degeneration in response to a neurotoxin and imply a neuroprotective role for Fas.Defects in the ubiquitin-proteasome system have been implicated in PD; therefore we investigated the role of the proteasome in Fas-induced neuroprotection. Wild-type and Fas-deficient mice have similar baseline neuronal proteasomal activity. However, lpr mice treated with MPTP demonstrate decreases in proteasomal activity compared with MPTP-treated wild-type mice. To examine these findings in a second model in vivo, we stereotaxically injected adeno-associated viral vectors containing alpha-synuclein or control green fluorescent protein (GFP) into the substantia nigra of lpr and wild-type mice. As seen with the MPTP model, alpha-synuclein-injected lpr mice demonstrate behavioural deficits and nigrostriatal neuropathology compared with lpr mice receiving a control GFP injection or wild-type mice receiving either alpha-synuclein or GFP. This indicates that Fas may be exerting its neuroprotective effect, at le === Fas a été principalement étudié dans le système immunitaire pour son rôle de récepteur induisant la mort cellulaire. Pourtant, Fas est également exprimé dans plusieurs autres tissus, dont les neurones. Nous montrons qu’un défaut dans le système Fas/Fas Ligand rend les souris hautement susceptibles à une dégénérescence neuronale dans un modèle de la maladie de Parkinson (MP). Les souris de souche lpr, déficientes en Fas, développent un phénotype similaire à la MP clinique quand elles sont traitées avec des doses de la neurotoxine MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) qui ne causent pas de dégénérescence neuronale ni de déficits comportementaux chez les souris de type sauvage. Nos données démontrent qu’une diminution de l’expression de Fas rend les neurones dopaminergiques plus susceptibles de subir une dégénérescence suite à l’exposition à une neurotoxine, ce qui suggère un rôle neuroprotecteur pour Fas.Un défaut dans le système ubiquitine-protéasome ayant été impliqué dans la MP, nous examinons le rôle du protéasome dans la neuroprotection induite par Fas. Dans les neurones de souris déficientes en Fas et de type sauvage, le niveau d’activité protéasomale de base est similaire. Par contre, les souris lpr traitées avec du MPTP ont un taux d’activité protéasomale plus bas que les souris de type sauvage traitées de la même façon. Afin d’examiner ces résultats dans un deuxième modèle in vivo, nous avons injecté stéréotactiquement, dans la subtantia nigra (substance noire) de souris de type sauvage ou lpr, un vecteur adenoviral-associé contenant le gène de l’alpha-synucléine ou d’une protéine de control fluorescente verte (GFP). Conformément aux résultats du modèle MPTP, les souris lpr, mais non les souris de type sauvage, injectées avec le gène de l’alpha-synucléine accusaient un déficit comportemental et une neuropathologie nigrostriatale. Ces résultats indiquent q