| Summary: | Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent form of dementia and is a progressive neurodegenerative disease, characterized by extracellular amyloid-beta plaques, intracellular neurofibrillary tangles, and neuronal death. In Alzheimer's disease patients, atrophy occurs in regions of the brain involved in learning and memory, resulting in cognitive impairment. Late-onset AD (LOAD), 90-95% of cases, is a multifactorial disease, as seen by the many morphological changes in the brain. Familial AD is caused by mutations in the APP or presenilin (PSEN1 and PSEN2) genes. However, the cause of LOAD remains unknown. Several susceptibility genes have been identified and amongst these genes is cystatin C (CysC), a cysteine protease inhibitor. Meta-analysis studies have characterized CysC as a potential risk factor for LOAD. An allelic variant, allele B, has an alanine to threonine substitution in the signal peptide, which results in the switch of a nonpolar amino acid to a polar one, which alters the hydrophobicity profile of the signal sequence, causing impaired secretion of CysC. Furthermore, studies have revealed extremely CysC immunoreactive neurons, as well as activated glia in the cerebral cortex of AD patients. Also, in the most susceptible neurons, CysC protein accumulates in intracellular vesicles. In the brains of patients with AD, neuronal concentrations of CysC are elevated and co-localize with Aβ, depositing in extracellular Aβ plaques. CysC has been implicated in many other processes, including apoptosis regulation, cell proliferation, mitogenic activity, and cell survival/prevention of cell death. The identification and characterization of novel disease mechanisms and treatment targets are important in the field of AD in order to better understand disease etiology and aid the development of potential therapeutics. We hypothesize that CysC is involved in AD pathology and plays a key role in the progression of the disease. The objective of this study is to characterize the effect of CysC on the pathological hallmarks of AD. The results demonstrate that cystatin C is upregulated in the neuronal areas most susceptible to AD pathogenesis, the frontal cortex and the hippocampus of the 3xTg-AD mouse model. Furthermore, CysC causes apoptosis and does not attenuate APP toxicity in neuroblastoma cells. Interestingly, CysC results in the hyperphosphorylation of tau at the PHF-1 site in vitro, which is mediated by GSK3β. Additionally, Egr-1 regulates CysC in vivo, in both Egr-1 knockout and Egr-1 transgenic mice models. The results suggest that CysC may contribute to the pathology of AD. Further research into the mechanisms of CysC induction of apoptosis and tau phosphorylation may shed light on a possible therapeutic target through the inhibition of CysC. === La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme la plus répandue de démence. Cette maladie neurodégénérative progressive est caractérisée par des plaques bêta-amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et la mort de cellules. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'atrophie se produit dans les régions du cerveau reliées à l'apprentissage et à la mémoire, ce qui entraîne des troubles cognitifs. La forme tardive de la maladie d'Alzheimer, soit 90-95% des cas, est une maladie multifactorielle, démontrée par les nombreux changements morphologiques dans le cerveau. La forme familiale de la maladie est causée par des mutations des gènes APP et preseniline (PSEN1 et PSEN2). Cependant, la cause de la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer reste inconnue. Plusieurs gènes de susceptibilité ont été identifiés et parmi ceux-ci, nous retrouvons les gènes de cystatine C (CysC), des inhibiteurs de cystéine protéase. Or, des méta-analyses ont caractérisé CysC comme étant un facteur de risque potentiel pour la forme sporadique. Un variant allélique, l'allèle B, a une substitution de l'alanine à la thréonine dans le signal peptide, qui provient de la transformation d'un acide aminé non polaire à un acide aminé polaire. Ceci modifie le profil d'hydrophobicité de la séquence signal, provoquant l'altération de la sécrétion de CysC. En outre, des études ont révélé des neurones très immunoréactives au CysC et qui activent des cellules gliales dans le cortex cérébral de patients atteint de la maladie d'Alzheimer. De plus, dans les neurones les plus susceptibles, la protéine CysC s'accumule dans des vésicules intracellulaires. Dans le cerveau des patients atteint de la maladie d'Alzheimer, les concentrations de CysC neuronal sont élevées et co-localisées avec le peptide Aβ ainsi que du dépôt en plaques Aβ. CysC a été impliquée dans plusieurs autres procédés, dont : la réglementation de l'apoptose, la prolifération cellulaire, l'activité mitogène, et la survie des cellules/la prévention de la mort cellulaire. L'identification et la caractérisation de nouveaux mécanismes de maladie et les objectifs de traitement sont importantes dans le domaine de la recherche de la maladie d'Alzheimer afin de mieux comprendre l'étiologie de la maladie et faciliter le développement de thérapies potentielles. Nous émettons l'hypothèse que CysC est impliqué dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer et joue un rôle important dans la progression de la maladie. L'objectif de cette étude est de d'analyser l'effet de CysC sur les caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer. Les résultats démontrent que la cystatine C est augmentée dans les zones neuronales les plus susceptibles à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, le cortex frontal et l'hippocampe. En outre, CysC provoque l'apoptose et n'atténue pas la toxicité APP. D'ailleurs, CysC joue un rôle dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau dans le site PHF-1, qui est médié par GSK3β. Aussi, Egr-1 régule CysC en vivo. Les résultats suggèrent que CysC est impliqué dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer et provoque la neurodégénérescence. De plus amples recherches sur les mécanismes d'induction de l'apoptose et de la phosphorylation de tau de la CysC pourraient envisager la possibilité d'une cible thérapeutique par l'inhibition de CysC.
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