| Summary: | Alzheimer's disease (AD) is a complex disease with unclear etiology. On one hand, pathological hallmarks such as amyloid plaques have been identified. On the other hand, risk factors such as aging, type 2 diabetes, stress and hypercholesterolemia have been associated with AD. The interaction between amyloid pathology and stress may be partly responsible for the etiology of AD, since abnormal activities of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis have been observed in AD patients. In addition, cognitive function, which is impaired in AD, is highly sensitive to stress and stress hormone corticosterone (CORT). The interaction between Aβ peptide and stress could have an impact on the cognitive impairments seen in AD, such as episodic memory deficits that are related to impaired hippocampal function and synaptic plasticity. Hippocampal-dependent synaptic plasticity such as long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) depends on glutamatergic receptors activity, such as the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) and the α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAR). These glutamate receptor species are highly sensitive to stress and stress hormone. In this proposal, we examined a hypothesis that under a background of overproduction of Aβ peptide stress-induced modulation of NMDAR is affected. Such alteration of stress-induced regulation of NMDAR in the hippocampus could be related to the impact of stress on the pathogenesis of cognitive impairment in AD.To test the hypothesis that overproduction of Aβ peptide affects stress-induced regulation of NMDAR in hippocampal synapses, we compared the influences of stress and stress hormone CORT to synaptic NMDAR function in wild type (WT) and McGill-Thy1-APP mice, an animal model that overexpressed mutated genes of amyloid precursor proteins. At 3 month old, McGill-Thy1-APP mice displayed deficits in hippocampus-dependent memory formation. Using electrophysiological approaches, we found that synaptic NMDAR function in McGill-Thy1-APP mice is significantly lower than WT mice. While CORT decreased synaptic NMDAR function in WT mice, it failed to reduce synaptic NMDAR function in McGill-Thy1-APP mice. We also found that acute restraint stress (30 minutes) reduced synaptic NMDAR function in WT mice but not in McGill-Thy1-APP mice. Finally, we found no changes in the protein expression of corticosteroid receptors between WT and McGill-Thy1-APP mice, suggesting that signaling pathways downstream of these receptors could be responsible for the differences in stress-induced modulation of synaptic NMDAR function between these mice.We revealed that overproduction of Aβ peptide in McGill-Thy1-APP mice may lead to a reduction in synaptic NMDAR function and the abolishment of stress-induced regulation of synaptic NMDAR function. While the reduction in synaptic NMDAR function in McGill-Thy1-APP mice may underlie the deficits of synaptic plasticity and cognitive deficits of these mice, our findings suggest for the first time that stress-induced modulation of synaptic NMDAR could be impaired during the pathogenesis of AD. Although stress has been suggested to exacerbate the pathogenesis of AD, little is known of the underlying mechanisms. Our findings strongly suggest that synaptic NMDAR function could be a cellular substrate that is influenced by the interaction between Aβ peptide overproduction and stress-induced insults. === L'Alzheimer est une maladie très complexe dont l'étiologie est inconnue. D'une part, des caractéristiques pathologiques comme les plaques amyloïdes ont été identifiées, alors que d'une autre part des facteurs de risque comme l'âge, le diabète de type 2, le stress et l'hypercholestérolémie ont étés associés l'Alzheimer. L'interaction entre la pathologie amyloïde et le stress pourrait être en partie responsable de l'étiologie de l'Alzheimer, étant donné qu'il est possible d'observer dans les patients souffrant de l'Alzheimer une activitée anormale du hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. De plus, la fonction cognitive qui est atteinte dans l'Alzheimer, est très sensible au stress et a l'hormone de stress, le corticosterone (CORT). L'interaction entre le peptide Aβ et le stress pourrait avoir un impact sur les déficits observés dans l'Alzheimer, comme les déficits de la mémoire épisodique qui sont liés aux déficits de la fonction de l'hippocampe et de la plasticité synaptique. La plasticité synaptique dépendante de l'hippocampe comme la potentialisation a long-terme (PLT) et la dépression a long-terme (DLT) dépendent de l'activité des récepteurs glutamatergiques comme le récepteur acide N-méthyl-D-aspartique (NMDAR) et le récepteur acide α-Amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionate (AMPAR). Les récepteurs glutamatergiques de cette espèce sont hautement sensibles au stress et à l'hormone de stress. Dans cette thèse, nous avons examiné l'hypothèse que sous un fond surproduction du peptide Aβ, la modulation des NMDAR par le stress est affectée. Des telles modulations induises par la régulation des NMDAR par le stress dans l'hippocampe pourraient être liées a l'impact du stress sur la pathogénèse des déficits cognitifs observés dans l'Alzheimer. Pour tester cette hypothèse, nous avons comparé l'influence du stress et l'hormone du stress CORT, sur la fonction des NMDARs synaptiques des souris de type naturel (TN) et des souris McGill-Thy1-APP.À l'âge de trois mois, les souris McGill-Thy1-APP démontrent déjà des déficits de la mémoire liés à la formation de la mémoire dépendante de l'hippocampe. En utilisant des approches d'électrophysiologie, nous avons trouvé que la fonction des NMDARs synaptiques des souris McGill-Thy1-APP est significativement plus basse que celle des souris TN. Alors que CORT a réduit la fonction des NMDARs synaptiques des souris TN, CORT n'a pas réduit la fonction des NMDARs synaptiques des souris McGill-Thy1-APP. Nous avons aussi trouvé que le modèle de mobilisation aiguë, a réduit la fonction des NMDARs synaptiques des souris TN mais pas celle des souris McGill-Thy1-APP. Finalement, nous n'avons pas trouvé des changements dans l'expression des protéines des récepteurs corticostéroïdes entre les souris TN et McGill-Thy1-APP, ce qui suggère que des voies de signalisation en aval de ces récepteurs soient responsables des différences observées dans la modulation la fonction des NMDARs synaptiques par le stress entre ces deux types de souris.Nous avons démontré que la surproduction du peptide Aβ du modèle de souris McGill-Thy1-APP, pourrait amener à la réduction de la fonction des NMDARs synaptiques et a l'abolition de la régulation de fonction des NMDARs synaptiques par le stress. Alors que la réduction de la fonction des NMDARs synaptiques des souris McGill-Thy1-APP pourrait être en partie la cause sous-jacente des déficits cognitifs observés chez ces souris, nos résultats suggèrent, pour la première fois, que la modulation des NMDARs synaptiques par le stress pourrait être compromise durant la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer. Bien que le stress ait été suggéré comme un facteur aggravant la pathogénèse de l'Alzheimer, peu est encore connu des mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent fortement que la fonction des NMDARs synaptiques pourrait être un substrat cellulaire qui est influencé par l'interaction entre la surproduction du peptide Aβ et des injures induises pas le stress.
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