Use of multiple strategies to understand the complex genetic architecture of ADHD

• Main Author: Choudhry, Zia
• Other Authors: Ridha Joober (Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2014
• Subjects: Biology - Genetics
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=121214

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a highly prevalent, clinically heterogeneous neurodevelopmental disorder with a complex etiology implicating both genetic and environmental factors. Although it is well accepted that multiple genes are involved in the pathophysiology of ADHD, no genetic risk variants have been identified beyond doubt. In addition, environmental factors, including, maternal smoking and maternal exposure to stress during pregnancy have been consistently associated with this disorder.This thesis will describe multiple genetic strategies that may help reduce the "clinical heterogeneity" and "etiological complexity" of ADHD phenotype facilitating the identification of genetic variants, which may help, in dissecting pathways to the disorder.1. By using the "endophenotypes" approach and selecting COMT gene, which is firmly implicated in the modulation of brain catecholamines, we found a tentative association between Catechol-O-Methyltransferase alleles/haplotypes and the modulation of Executive Functions in ADHD children.2. We used "gene/environment interplay" i.e. stratifying ADHD children based on exposure to maternal smoking during pregnancy and maternal stress during pregnancy and investigated the implication of latrophilin3 gene LPHN3, a candidate gene consistently shown to be involved in ADHD (based on linkage studies, and candidate association studies) in increasing the risk for ADHD. This approach allowed the uncovering of differential associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) within the LPHN3 and a number of endophenotypes in patients according to their exposure to maternal stress during pregnancy.3. "Comorbidity" with obesity was employed as a tool to index a more homogenous subgroup of ADHD children and facilitate the identification of genetic variants implicate in ADHD. Using this scheme, we comprehensively (behaviorally and clinically) characterized children with ADHD in relation to their BMI/weight categories. We showed that, self-regulation deficits, usually hypothesized to mediate obesity in children with ADHD, are not more present in children with ADHD and obesity compared to the non-obese ADHD children. Furthermore, in a group of children not exposed to maternal smoking during pregnancy, we observed a novel association between ADHD pertinent phenotypes and a Fat Mass and Obesity (FTO) gene polymorphism that has been strongly associated to obesity by genome-wide association studies (GWAS). In summary, this research work demonstrates the usefulness of multiple strategies to reduce the clinical heterogeneity and etiological complexity of ADHD which may facilitate identification of genetic risk variants and the interaction of these with environmental factors. This in turn may help in elucidating the pathophysiology of ADHD. === Le trouble déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) est un trouble neurodéveloppemental très répandu, ayant une présentation clinique hétérogène et une étiologie complexe impliquant des facteurs génétiques et environnementaux. Bien qu'il soit généralement admis que plusieurs gènes sont impliqués dans la physiopathologie du TDAH, aucune variante génétique augmentant le risque n'a été identifiée avec certitude. En outre, les facteurs environnementaux, y compris, le tabagisme maternel et l'exposition maternelle au stress pendant la grossesse ont été systématiquement associés à ce trouble. Cette thèse décrira comment l'utilisation de stratégies multiples mettant à profit les données épidémiologiques peut aider à réduire "l'hétérogénéité clinique" et la "complexité étiologique" du TDAH. Ces stratégies facilitent l'identification des variantes génétiques, qui à leur tour peuvent aider à disséquer les différentes trajectoires physiopathologiques conduisant au TDAH.1. En utilisant l'approche des "endophénotypes" cognitifs, et en sélectionnant le gèneCOMT (Catéchol-O-Méthyltransferase) qui est impliqué dans le métabolisme des neuroamines, nous avons identifié une association entre les allèles/haplotypes de ce gène et la modulation des certaines fonctions exécutive (EF) chez les enfants ayant le TDAH.2. Nous avons utilisé "la stratification" des enfants ayant le TDAH en fonction de l'exposition au tabagisme et au stress maternel pendant la grossesse pour investiguer l'implication du gène LPHN3, un gène candidat impliqués dans le TDAH (sur la base d'études de liaison et d'association). Cette stratégie a permis la découverte d'associations différentielles entre des polymorphismes (SNP) du gène LPHN3 et un certain nombre d'endophénotypes chez les patients en fonction de leur exposition au stress maternel pendant la grossesse.3. Enfin, nous avons utilisé la "comorbidité" fréquemment rapporté entre obésité etTDAH comme un outil pour indexer un sous-groupe plus homogène d'enfants TDAH et faciliter l'identification des variantes génétiques communes au TDAH et à l'obésité. Nous avons comparé des enfants atteints de TDAH catégorisés selon leur Indice de masse corporelle (IMC)/catégories de poids par rapport à leurs caractéristiques comportementales et cliniques. Nous avons montré que les déficits d'autorégulation, une hypothèse souvent avancée pour expliquer la grand prévalence de l'obésité chez les enfants TDAH, ne sont pas associés avec l'obésité observées chez les enfants TDAH. Dans un deuxième temps, nous avons exploré l'association entre des phénotypes pertinents au TDAH et un gène hautement impliqué dans la régulation de la masse adipeuse appelé FTO. Nous avons identifié une association hautement significative entre ce gène et un grands nombre de traits pertinent pour le TDAH, particulièrement chez les enfants qui n'out pas été exposés au tabagisme au cours de la grossesse.En conclusion, ce travail suggère que l'utilisation de plusieurs stratégies visant à réduire "l'hétérogénéité clinique" et "La complexité étiologique" du TDAH peuvent faciliter l'identification des variantes de risques génétiques et l'interaction de celles-ci avec les facteurs environnementaux, ce qui à son tour peut aider à élucider les mécanismes neurobiologiques qui mènent au TDAH.