Role of non-signaling (decoy) chemokine receptors in regulating cell migration: the mathematical model

• Main Author: Qu, Yiding
• Other Authors: Svetlana Komarova (Internal/Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2013
• Subjects: Biology - Bioinformatics
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=114337

Chemokines belong to a family of important chemoattractants that guide the directional migration of the cell. The cognate chemokine receptor on the cell senses the chemokine gradient and the cell moves towards the signal of increasing chemokine concentration. However, several chemokine receptors were recently identified as non-signaling (decoy), based on their ability to bind the chemokine but produce no measurable signal for the cell. The function of these decoy receptors is yet unknown. We hypothesized that the ligand binding by the decoy receptor may help maintaining a sharper chemokine gradient and thus stimulate the cell migration. We first assessed if the expression of decoy and corresponding signaling receptors changes when cancer cells acquire migratory phenotype – become metastatic. Using publically available database of gene expression in normal prostate, carcinoma and metastatic prostate cancer samples, we have found that the expression of decoy receptors CCX-CKR and OPG increased in metastatic cancer cells compared to normal prostate and positively correlated with the expression of signaling receptors CCR7 and RANK respectively. We next developed mathematical model that described the dynamics of chemokine ligand, normal receptor and decoy receptor as well as subsequent cell movement. Using this model we first assessed how the cells expressing signaling receptors only migrate towards the source of ligand given at different concentrations. At low levels of ligand, cell migration increased with the increase in ligand concentration. However, at higher concentrations, when the ligand levels exceeded the signaling receptor capacity, further increase in ligand resulted in the decrease the distance of cell migration. Importantly, at high levels of ligand the presence of the decoy receptor improved the speed and distance of cell migration. This study suggests the novel function for the non-signaling chemokine receptors in maintaining the chemokine gradient and positively regulating directional cell migration. === Les chimiokines appartiennent à une importante famille de ligands chimiotactiques qui guident la direction migratoire des cellules. Sur une cellule-cible, des récepteurs spécifiques à une chimiokine donnée répondent à un gradient du ligand, provoquant la migration cellulaire vers le signal avec une concentration croissante. Cependant, quelques récepteurs pouvant liés des chimiokines ont récemment été identifiés comme muets (leurre) parce que la liaison du ligand ne stimule pas de signalisation mesurable dans la cellule. La fonction de ces récepteurs-leurres n'est pas connue actuellement.Nous avons émis l'hypothèse que l'interaction des chimiokines à ces récepteurs-leurres contribue à maintenir un gradient de ligand plus prononcé et donc stimule les cellules à migrer. Afin de tester cette hypothèse, nous avons en premier comparé l'expression de récepteurs signalant et de récepteurs-leurres pour un même ligand, quand des cellules deviennent métastatiques. En utilisant des bases de données publiques sur l'expression des gènes dans des échantillons de prostate normale, de carcinomes prostatiques, et de métastases prostatiques, nous avons remarqué que l'expression des récepteurs-leurres CCX-CKR et OPG est augmentée dans les cellules métastatiques lorsque comparée avec les cellules de prostate normales. Nous avons aussi trouvé une corrélation positive avec les niveaux d'expression des récepteurs signalants CCR7 et RANK. Par la suite, nous avons développé un modèle mathématique qui prédit la dynamique des concentrations de chimiokines, l'expression des récepteurs signalants, des récepteurs-leurres, et des mouvements de la cellule résultants. Nous avons tout d'abord utilisé ce modèle afin de prédire comment des cellules exprimant seulement des récepteurs signalant migrent vers la source du ligand selon sa concentration. En présence de faibles concentrations de ligand, la migration cellulaire augmente proportionnellement à l'augmentation de la concentration du ligand. Cependant, à des concentrations plus élevées dépassant la capacité de liaison du récepteur signalant, une augmentation subséquente diminue la distance migrée par la cellule. L'expression concomittante de récepteurs-leurres améliore la vitesse et la distance de la migration cellulaire lorsque la concentration du ligand est élevée. Cette étude suggère donc que les récepteurs-leurres des chimiokines contribuent au gradient chimiotactique et augmentent la migration des cellules.