Novel regulator of tumour cell invasion:effect of Down-regulated renal cell carcinoma on cytoskeletal remodeling process

• Main Author: Trinh, Gina
• Other Authors: Kevin Petrecca (Internal/Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2012
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=110515

DRR has been shown to be a novel regulator of malignant glial cell invasion. Isolated from a screen for up-regulated genes in hyper-invasive cells, DRR is expressed in the peripheral regions of high grade gliomas (Le et al., 2010). In culture, DRR+ cells have significantly enhanced invasion (3D collagen, 2D wound healing assays) and their motility is characterized by elongated, mesenchymal-like shape with rapidly extending/retracting protrusions. The study of malignant cell invasion is multi-faceted; one aspect of this dysregulated process involves cytoskeletal remodeling to promote motility. Cytoskeletal remodeling involves complex signaling cascades and rearrangement of existing structural proteins such as actin stress fibres and focal adhesions – the physical regulators of motility. Over-expression of DRR localizes to actin stress fibres, and these cells have numerous, small focal adhesions. In vitro, DRR has the ability to bind and bundle f-actin, likely playing a direct role in actin dynamics. Cytoskeletal remodeling requires signaling inputs, primarily from the Rho GTPases, RhoA and Rac1. Over-expression of DRR changes the protein profiles of the Rho GTPase signaling cascades (RhoA and Rac1). Quantitative reverse transcriptase-PCR analysis of Rho and Rac effector signaling proteins in DRR over-expressing cells show changes at the gene level. Finally, a screen for DRR binding partners identified p115RhoGEF as a possible protein by which DRR may exert its actin stress fibre rich phenotype. As a GEF (activator) for RhoA, DRR association with this protein may be a way it regulates proper structural changes required for increased invasion. === DRR1 a été identifée comme un nouveau régulateur de l'invasion des cellules malignes gliales. Isolé à partir d'une étude de gènes surexprimés dans les cellules hyper-invasives, DRR est exprimé dans les régions périphériques de gliomes de haut grade [1]. En culture, les cellules DRR+ démontrent une invasion prononcée (dans les modèles collagène 3D et teste de migration 2D) et leur motilité est caractérisé par une morphologie allongée, mésenchymateuse avec des protrusions dynamiques.L'étude de l'invasion des cellules malignes est multi-facettes; un aspect de ce processus est la dysrégulation du remodelage du cytosquelette pour promouvoir la motilité. La remodelage du cytosquelette implique des cascades de signalisation complexes et le réarrangement des protéines structurales existantes telles que les fibres de stress d'actine et des adhérences focales - les régulateurs physiques de la motilité. La surexpression de la DRR se localise dans les fibres de stress d'actine, et ces cellules ont de nombreuses petites adhérences focales. In vitro, DRR a la capacité de lier et de regrouper f-actine, servant probablement un rôle direct dans la dynamique de l'actine. Remodelage du cytosquelette nécessite la signalisation, provenant principalement de la GTPases Rho (RhoA et Rac1). La surexpression de la DRR modifie les profils protéiniques de la cascade de signalisation Rho GTPase. L'analyse par qRT-PCR des protéines de signalisation de Rho et Rac dans les cellules DRR+ montre des changements d'expression. Enfin, un étude pour trouver des partenaires de DRR a identifié p115RhoGEF. Nous prévoyons que p115RhoGEF assiste DRR à exercer son phénotype de fibres d'actine de stress. En tant que GEF pour RhoA (activateur), l'association de DRR avec cette protéine peut être une façon dont les changements structurels nécessaires pour l'invasion sont modulés.