Combination strategies in the development of oncolytic cancer therapy

• Main Author: Leveille, Simon
• Other Authors: John Hiscott (Internal/Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2012
• Subjects: Biology - Microbiology
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=106483

The ability of certain viruses to exploit cancer cell abnormalities for their own replication represents a remarkable opportunity in the development of cancer therapy. Although oncolytic viruses such as Vesicular Stomatitis virus (VSV) possess a variety of intrinsic properties that can be exploited to this end, important aspects of their nature are not optimized for this purpose and may benefit from refinement. Therefore, strategies to enhance VSV's direct or immune-mediated tumor cell killing have been designed and tested in the course of the studies presented in this thesis. First, VSV was engineered to express the CD::UPRT suicide enzyme that allowed the conversion of a non-toxic, systemically delivered drug into a cytotoxic chemotherapeutic compound only at the tumor site. This strategy demonstrated a synergistic enhancement of tumor cell killing, with lysis of non-infected cancer cells contributing to increased efficacy in tumor cells partially resistant to VSV. In addition, combination treatment was optimized in vivo by taking into consideration the kinetics of virus replication at the tumor and the bioavailability of the non-toxic pro-drug. Results not only demonstrated enhanced therapeutic effects on tumor-bearing mice but also highlighted important characteristics of in vivo VSV replication kinetics. A second strategy combined VSV with an immunomodulatory approach in an attempt to boost VSV-induced anti-tumor adaptive immune response. Using Flt3L growth factor to promote dendritic cell population augmentation, antigen presentation capacity was highly enhanced concomitantly with VSV oncolysis. Although improving therapeutic outcome, the strategy did not improve anti-tumor adaptive immune response. The approach uncovered an unexpected aspect of the immune response: VSV treatment was found to profoundly affect the viability of immune cells and dendritic cells at the tumor and to block their migration to the draining lymphoid organs. Consequently, tumor antigen presentation was abolished. The absence of tumor antigen presentation following VSV treatment is a mechanistic explanation for the limited ability of VSV to induce a tumor-specific adaptive immune response. Altogether, the strategies developed in the course of this work enhanced VSV's oncolytic properties and greatly advanced our general understanding of VSV anticancer therapy. === Certains virus possèdent la capacité d'exploiter les défauts métaboliques des cellules cancéreuses pour leur propre réplication. Ces virus, nommés virus oncolytiques, représentent une remarquable opportunité pour le développement de thérapies contre le cancer. Malgré cette prédisposition, certaines caractéristiques des virus oncolytiques ne sont pas optimales pour cette fonction et pourraient être améliorées. Dans cette optique, des stratégies visant à augmenter l'oncolyse induite par le virus Vesicular Stomatitis (VSV) ont été développées et testées chez la souris au cours de ce doctorat. Dans un premier temps, VSV a été modifié génétiquement afin qu'il exprime l'enzyme suicide CD ::UPRT lui permettant de réaliser la conversion d'un composé non-toxique administré de façon systémique en composé cytotoxique uniquement au site de la tumeur. La stratégie a permis de démontrer une augmentation synergique de la lyse des cellules cancéreuses ainsi que l'induction de la mort de cellules cancéreuses non infectées et partiellement résistantes au VSV. De plus, la combinaison in vivo a été optimisée afin de tenir compte de la cinétique de réplication du virus à la tumeur ainsi que de la biodisponibilité de la drogue. Les résultats ont permis non seulement d'obtenir une amélioration de l'effet thérapeutique mais également de souligner d'importantes caractéristiques de la réplication virale in vivo. Dans une seconde stratégie, VSV a été combiné avec une approche d'immunomodulation ayant pour but d'engendrer une réponse immunitaire acquise spécifique à la tumeur. En employant le facteur de croissance Flt3L qui favorise la prolifération et la différentiation des cellules dendritiques, la capacité de présentation d'antigènes a été grandement renforcée simultanément à l'oncolyse induite par VSV. En dépit du fait que la combinaison n'a que partiellement amélioré l'effet thérapeutique, elle a révélé un aspect inattendu de la réponse immunitaire engendrée par VSV. Les résultats ont démontré que VSV affecte grandement la viabilité des cellules immunitaires et des cellules dendritiques à la tumeur, qu'il bloque leur migration aux organes lymphatiques et que, par conséquent, la présentation d'antigènes tumoraux est abolie. La démonstration de l'absence de présentation d'antigènes tumoraux suivant le traitement oncolytique de VSV représente un important concept expliquant la piètre capacité de VSV en ce qui a trait à l'induction d'une réponse immunitaire aquise spécifique à la tumeur. En conclusion, les stratégies développées aux cours de ces travaux ont permis d'améliorer les propriétés oncolytiques de VSV ainsi que de grandement contribuer à la compréhension de la thérapie anti-cancer de VSV.