| Summary: | Children have generally received a considerable number of outpatient antibacterial prescriptions, but recent trends in utilization are unknown. Concurrently, resistance to methicillin has been increasingly reported for infections with Staphylococcus aureus in the community, but an association with antibacterials has not been shown for children. In assessing this association, within-subject study designs such as the case-time-control can control exposure time trends in addition to unmeasured and unmeasurable stable confounders. The efficiency of such analyses has not yet been assessed for matched case-control data. The objectives of this thesis are to study the patterns of antibacterial use in outpatient children, to assess the association between antibacterial prescriptions and the risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in children in the community using a matched case-control design, and to establish the statistical efficiency of case-crossover and case-time-control analyses from these data.Using the UK General Practice Research Database, I identified the cohort of all children aged 0-19 years and their antibacterial prescriptions from 1993-2007. I described current use and changes with a Poisson model. Next, I obtained odds ratios for the risk of MRSA diagnoses in children prescribed antibiotics compared to non-users from conditional logistic regression in a matched case-control study nested in this cohort. I then compared the standard error (SE) with those from case-crossover and case-time-control analyses.The cohort included 1,751,645 children with 5,835,891 antibiotic prescriptions. After 2000, prescribing rates increased steadily to 568/1000 person-years (95% confidence interval (CI) 559-577) in 2007. This increase was largest in boys and girls aged 1-4 years and similar for most classes of anti¬bacterials. From 1994-2007, 297 children were diagnosed with MRSA in the cohort to which 9,357 controls were matched. The adjusted rate ratio (RR) of MRSA with any prescription was 3.5 (95% CI 2.6-4.8). The risk generally increased with increasing numbers of prescriptions. It also varied for different antibacterial classes. Results were robust in sensitivity analyses. Of 297 cases, 60 and 28 received antibacterials only during risk and control period, respectively, leading to a case-crossover odds ratio (OR) of 2.1, 95% CI 1.4-3.4, SE 0.229. The case-time-control OR was 2.0, its unweighted SE decreased from 0.326 with one control per case to 0.234 with all 9,357 controls. The increase in antibacterial prescribing suggests a waning awareness of the antibacterial resistance threat. MRSA in children in the community can occur without preceding antibacterial drug exposure. However, concordant with findings in adults, there is a dose-dependent association. While lower than the case-control's and case-crossover's, the case-time-control design's empirical efficiency from matched data based on standard error can be close if the control-to-case ratio is large. === Les enfants ont reçu généralement une proportion considérable des prescriptions d'antibiotiques en ville, toutefois les tendances récentes de l'utilisation ne sont pas connues. En même temps, dans la communauté, il y a de plus en plus d'infections dues au Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et la relation entre ces infections et l'utilisation des antibiotiques n'a pas encore été démontrée chez les enfants. En évaluant cette relation, des devis d'étude intra-sujet comme les analyses de type cas-temps-témoins (case-time-control) sont utiles pour contrôler les variations dans le temps de l'exposition en plus de permettre de contrôler les biais introduits par les facteurs confondants stables, qu'ils soient inconnus ou non-mesurables. L'efficacité de ce type d'analyse sur des données d'une étude cas-témoins appariés est encore indéterminée. Cette thèse a donc trois objectifs. Le premier est de décrire les habitudes de prescription des antibiotiques dans la communauté chez les enfants. Le second est de quantifier, en utilisant un devis cas-témoins apparié, la relation entre la prescription d'antibiotique et le risque de SARM. Le troisième est de comparer l'efficacité des analyses cas-croisé et cas-temps-témoins à l'aide des données de l'étude sur le SARM.La base de données General Practice Research Database (GPRD) a été utilisée pour identifier la cohorte de tous les enfants âgés de moins de 19 ans entre 1993 et 2007 ainsi que toutes leurs prescriptions d'antibiotiques. Cette cohorte a servi à décrire l'utilisation d'antibiotiques et les changements de traitements à l'aide d'une régression de Poisson. Par la suite, une régression logistique conditionnelle m'a permis d'obtenir le rapport de cotes comparant le risque de SARM chez les enfants avec antibiothérapie au risque parmi ceux sans prescriptions antibiotiques (analyse cas-témoins appariés). Finalement, j'ai comparé l'erreur type de cette analyse à celles obtenues par analyses cas-croisé et cas-temps-témoins basées sur les mêmes données.La cohorte comprend 1 751 645 enfants ayant reçu 5 835 891 prescriptions d'antibiotiques. Après l'an 2000, le taux de prescription augmente continuellement pour atteindre 568/1000 personnes-années (intervalle de confiance à 95% (IC) 559-577) en 2007. Cette croissance est plus marquée pour les filles et les garçons âgés entre 1 à 4 ans et elle est comparable pour la plupart des classes d'antibiotiques. Entre 1994 et 2007, 297 enfants de la cohorte ont eu un code diagnostic de SARM et ont été appariés à 9357 témoins. Le rapport de cote ajusté entre au moins une prescription et SARM est 3,5 (95% IC 2,6-4,8). En général, le risque augmente avec chaque nouvelle prescription d'antibiotique. De plus, il y a une variation considérable entre les classes d'antibiotiques. J'ai observé ces mêmes résultats lors des analyses de sensibilité. Parmi les 297 cas de SARM, 60 ont reçu des prescriptions d'antibiotiques seulement durant la période de risque alors que 28 cas en ont reçu seulement durant la période de contrôle. Le rapport de cotes pour l'analyse cas-croisé est 2,1 (95% IC 1,4-3,4) avec une erreur type de 0,229. L'analyse cas-temps-témoins donne un rapport de cotes de 2 avec une erreur type de 0,326 en sélectionnant un témoin par cas. Lorsque tous les témoins sont inclus dans l'analyse, l'erreur type non pondérée est de 0,234. L'augmentation du taux de prescriptions d'antibiotiques en pratique communautaire pourrait possiblement s'expliquer par le déclin de la sensibilisation face aux dangers de résistance aux antibiotiques. Chez les enfants, le SARM peut être diagnostiqué dans la communauté malgré l'absence d'exposition aux antibiotiques. Toutefois, conformément aux observations dans la population adulte, la relation entre le SARM et les antibiotiques est dépendante de la dose. Lorsque le ratio cas-témoins est élevé, la performance empirique de l'analyse cas-temps-témoins s'approche de celle des analyses cas-témoins ou cas-croisé.
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