Risks of aprotinin in cardiac surgery: a Bayesian evidence synthesis of randomized and observational studies

• Main Author: Hutton, Brian
• Other Authors: Dean Fergusson (Supervisor2)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2011
• Subjects: Health Sciences - Epidemiology
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=104485

Background: Aprotinin, a serine protease inhibitor, was approved by the FDA in 1993 for use in patients at an increased risk of blood loss during cardiac surgery. Due to its mechanism of action, aprotinin has a potential for increased risks of thrombotic and renal adverse events. Since 2006, findings from observational studies have suggested aprotinin may be associated with increased risks of death, myocardial infarction (MI), stroke, and renal impairment compared to therapeutic alternatives. This data is incongruent with pooled analyses of randomized controlled trials. There is a need to assess evidence from randomized and observational studies to best summarize estimates of these risks to date.Primary Goal: To estimate the risk of death associated with use of aprotinin in patients undergoing cardiac surgery compared to tranexamic acid (TXA), epsilon-aminocaproic acid (EACA) or untreated control (including placebo) based on randomized and observational data. Secondary outcomes of interest included MI, stroke, and renal dysfunction or failure. Methods: We searched Medline, Embase, and the Cochrane Database for relevant studies. A three-stage approach to meta-analysis was pursued: Stage 1– meta-analysis first of RCTs only, and RCTs combined with observational studies; Stage 2– meta-regression analyses of RCTs and observational studies; and Stage 3- meta-regression analyses of RCTs and observational studies coupled with bias adjustment at the study level. All meta-analyses used a Bayesian hierarchical approach, and bias adjustments of observational studies were derived from a clinical expert in a blinded fashion. Results: Totals of 77, 26 and 13 studies were available for comparisons of aprotinin with no active therapy, TXA, and EACA, respectively, for the primary outcome. Using these alternatives as reference groups for assessments vs aprotinin, comparisons of mortality based on RCTs alone resulted in estimated odds ratios of 0.92 (95% credible interval [CrI] 0.64-1.33), 1.45 (0.62-3.54), and 1.68 (0.23-25.40), respectively, while inclusion of observational evidence modified estimates to 1.23 (0.86-1.69), 1.35 (0.99-1.85), and 2.05 (1.30-3.15), respectively. Multivariate meta-regression further changed estimates to 0.77 (0.37-1.36), 1.28 (0.52-2.79), and 1.67 (1.07-2.98), respectively, while incorporation of bias adjustments produced final estimates of 0.76 (0.29-1.51), 1.24 (0.47-2.73), and 1.67 (1.05- 3.06). Comparisons with regard to secondary outcomes were largely inconclusive. Conclusion: Pooled estimates suggested that aprotinin was associated with an increased mortality risk compared to ACA, while comparisons with TXA and no therapy were inconclusive owing to wide credible intervals. Analyses of secondary outcomes were generally found to be inconclusive. Inclusion of observational studies reduced uncertainty, while bias adjustments had only a minimal impact on point estimates and mildly widened credible intervals. === Contexte: L'aprotinine, un inhibiteur de sérine protéase, a été approuvée par la FDA (Food and Drug Administration) des É.-U. en 1993 pour utilisation chez le patient à risque accru de perte sanguine lors d'une chirurgie cardiaque. Étant donné son mécanisme d'action, l'aprotinine pourrait augmenter le risque d'événements indésirables thrombotiques et rénaux. Depuis 2006, des résultats d'étude observationnelles laissent penser que l'aprotinine pourrait être associée à des risques accrus de mortalité, d'infarctus du myocarde (IM), d'AVC et de dommages rénaux comparativement aux solutions thérapeutiques de rechange. Ces données ne sont pas conformes aux analyses groupées d'essais comparatifs randomisés. Il importe donc d'évaluer les données probantes provenant d'études randomisées et observationnelles afin de mieux apprécier l'hypothèse de ces risques à ce jour. Critère de jugement principal: Évaluer le risque de mortalité associé à l'utilisation de l'aprotinine chez le patient subissant une chirurgie cardiaque comparativement à l'utilisation d'acide tranexamique (TXA), de l'acide epsilon-aminocaproïque (AEAC) ou à l'absence de traitement (y compris le placébo) selon des données d'études randomisées et observationnelles. Des critères d'intérêt secondaires comprennent l'IM, l'AVC et la dysfonction ou l'insuffisance rénale. Méthodes : Des recherches d'études pertinentes ont été effectuées sur Medline, Embase et la base de données Cochrane. Une méthode de méta-analyse à trois étapes a été suivie : Étape 1 — une méta-analyse d'essais cliniques comparatifs et randomisés (ECR) uniquement et d'ECR associés aux études observationnelles ; Étape 2 — des analyses en méta-régression d'ECR et d'études observationnelles ; et Étape 3 — des analyses en méta-régression d'ECR et d'études observationnelles associées à des ajustements de biais au niveau des études. Toutes les méta-analyses ont utilisé une approche bayésienne et les ajustements de biais d'études observationnelles ont été effectués par un expert clinque à l'insu.Résultats : Pour le critère de jugement principal, il y a avait 77 études comparant l'aprotinine à l'absence de traitement actif, 26 études la comparant au TXA et 13 études la comparant à l'AEAC. Avec ces solutions de rechange en tant que groupes de témoin dans le cadre d'une évaluation par rapport à l'aprotinine, la comparaison de la mortalité selon les ECR seuls a produit des risques relatifs estimés de 0,92 (intervalle de credibilité [IC] à 95 % de 0,64 à 1,33), 1,45 (IC : 0,62 à 3,54) et de 1,68 (IC : 0,23 à 25,40) respectivement. L'inclusion de données provenant d'études observationnelles a modifié les estimations, produisant des risques relatifs de 1,23 (IC : 0,86 à 1,69), de 1,35 (IC : 0,99 à 1,85) et de 2,05 (IC : 1,30 à 3,15) respectivement. Les données d'analyses en méta-régression multicritères ont encore modifié les risques relatifs estimés à 0,77 (IC : 0,37 à 1,36), à 1,28 (IC : 0,52 à 2,79) et à 1,67 (IC : 1,07 à 2,98) respectivement, tandis que l'inclusion d'ajustements de biais a mené à des estimations finales de 0,76 (IC : 0,29 à 1,51), de 1,24 (IC : 0,47 à 2,73) et de 1,67 (IC : 1,05 à 3,06) respectivement. Les comparaisons de critères secondaires ne sont pas décisives. Conclusion: Les estimations groupées laissent penser que l'aprotinine est associée à un risque accru de mortalité par rapport à l'AEAC, mais les comparaisons avec le TXA et l'absence de traitement ne sont pas décisives. De façon générale, l'analyse des critères secondaires n'a pas été décisive. L'inclusion d'études observationnelles a réduit l'incertitude, tandis que les ajustements de biais n'ont eu qu'un faible impact sur les estimations et ont légèrement élargi les intervalles de confiance.