A study of tumor suppressor gene expression and promoter methylation for the identification of prognostic markers in glioblastoma

• Main Author: Vaitkienė Grigaitė, Paulina
• Other Authors: Pauža, prof. dr. Dainius H.
• Format: Doctoral Thesis
• Language: English
• Published: Lithuanian Academic Libraries Network (LABT) 2013
• Subjects: Biology; Glioblastoma; Methylation; Gene; Expression; Prognosis; Metilinimas; Genai; Raiška; Prognozė
• Online Access: http://vddb.laba.lt/fedora/get/LT-eLABa-0001:E.02~2013~D_20130419_111627-63926/DS.005.1.01.ETD

Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor in adults. This study attempted to identify the genes potentially regulated by promoter methylation in GBM. Therefore, we analyzed the expression of COX7A1, SPINT1, AREG, NPTX2, and KRT81 in glioblastomas and human brain tissue and investigated if there were any associations between the expression and methylation of these genes. Moreover, we aimed to determine the methylation frequency of 11 genes (AREG, CASP8, CD81, DcR1, DR4, GATA4, GATA6, hMLH1, NPTX2, TES, and TFPI2) promoters in 100 patients with glioblastoma multiforme and to evaluate the associations between patients’ clinical characteristics and prognostic value. The methylation status of the following 4 gene promoters was significantly related to patients’ survival after surgery: AREG, CASP8, GATA6 and TFPI2. Identification of the methylation status of these genes could be one of the objective criteria in the prognosis of disease course in patients with glioblastoma and could supplement the list of already known epigenetic markers. The methylation status of a combination of 6 genes (AREG, CASP8, DR4, GATA4, GATA6, and TFPI2) was found to be a more accurate independent prognostic factor associated with patients’ survival after surgery when compared with the methylation status of individual genes. The molecular classification of GBM according to the methylation profile of a combination of these 6 genes could help clinicians tailor an appropriate treatment... [to full text] === Glioblastoma (GBM) yra vienas labiausiai paplitusių ir agresyviausių pirminių galvos smegenų auglių. Siekiant nustatyti molekulinius žymenis, susijusius su GBM vystymusi, diagnoze ir prognoze, buvo atlikta 14 genų (AREG, CASP8, CD81, COX7A1, DcR1, DR4, GATA4, GATA6, hMLH1, KRT81, NPTX2, SPINT1, TES ir TFPI2) promotorių metilinimo analizė. Buvo nustatyti naviką slopinančių genų promotorių metilinimo dažniai, ryšiai su klinikinėmis sergančiųjų GBM charakteristikomis ir prognozinė vertė. Disertacinio darbo metu nustatyta, kad AREG ir NTPX2 genų raiška susijusi su šių genų promotorių metilinimu, tuo tarpu COX7A1, KRT81 ir SPINT1 genų raiškos skirtumai nėra susiję su šių genų promotorių metilinimu. Naujų epigenetinių žymenų tyrimai 100 GBM pavyzdžių parodė navikų epigenetinį heterogeniškumą ir įvairų tirtų genų promotorių metilinimo dažnį. Nustatyta, kad AREG, CASP8, GATA6 ir TFPI2 genų promotorių metilinimas statistiškai patikimai susijęs su išgyvenimo trukme po operacijos. Šių genų promotoriaus metilinimo nustatymas gali būti vienas iš objektyvių kriterijų prognozuojant pacientų ligos eigą ir papildyti jau nustatytų epigenetinių žymenų sąrašą. Buvo sudarytas, suminis šešių genų (AREG, CASP8, DR4, GATA4, GATA6 ir TFPI2) derinys, kuris yra tikslesnis nepriklausomas prognozinis veiksnys, susijęs su išgyvenimo trukme po operacijos lyginant su atskirų genų promotorių metilinimu. GBM molekulinis tipavimas pagal šių šešių genų derinį galėtų padėti parenkant gydymo strategiją.