Papel do sistema renina-angiotensina sobre a função vascular e plaquetária na gravidez normal e associada à hipertensão

• Main Author: Dayane Teixeira Ognibene
• Other Authors: Angela de Castro Resende
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade do Estado do Rio de Janeiro 2010
• Subjects: Óxido nítrico; Sistema renina-angiotensina; Plaquetas; Leito arterial mesentérico; Gravidez; Hipertensão; Hypertension; Mesenteric arterial bed; Pregnancy; Blood platelets; Reninangiotensin system; Nitric oxide; FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR
• Online Access: http://www.bdtd.uerj.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=1513

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro === Na gravidez a circulação sistêmica materna se adapta para favorecer a perfusão úteroplacentária e o sistema renina-angiotensina (SRA) tem um papel importante nessa adaptação. O objetivo deste estudo foi investigar a contribuição do SRA para a regulação cardiovascular materna no final da gravidez, assim como a via L-arginina-NO-GMPc em plaquetas de ratas normotensas e espontaneamente hipertensas (SHR). O leito arterial mesentérico (LAM) e plaquetas foram obtidos no 20 dia de gravidez de ratas Wistar (NG) e SHR (HG) e respectivos controles em diestro (ND e HD). A pressão arterial sistólica foi reduzida no final da gravidez de ratas NG e HG. Os efeitos vasodilatadores induzidos pela angiotensina II e pela angiotensina 1-7, avaliados em LAM pré-contraído com norepinefrina, foram maiores em ratas HG do que nos outros grupos. A expressão da enzima óxido nítrico sintase (NOS) endotelial, avaliada em LAM pela técnica de Western Blotting, foi maior em NG e HG comparada com os respectivos controles. Enquanto isso, a expressão da enzima conversora de angiotensina (ECA) e dos receptores AT1 se apresentou aumentada em HD comparada aos grupos normotensos e a gravidez levou à redução das expressões em HG. A expressão de ECA2 foi maior nos grupos hipertensos do que dos grupos normotensos. O dano oxidativo, avaliado pela formação de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, foi menor em LAM de ratas NG e HG. A atividade da superóxido dismutase foi menor em HG comparada a HD. Enquanto isso, a gravidez aumentou a atividade da catalase em ratas normotensas e aumentou a atividade da glutationa peroxidase em ratas hipertensas. Em suspensão de plaquetas, as expressões de NOS endotelial e induzível, avaliadas por Western Blotting, assim como, a atividade da NOS intraplaquetária, mensurada pela conversão de L-[3H]-arginina a L-[3H]-citrulina, foram reduzidas em NG comparadas a ND, apesar do influxo inalterado de Larginina. Paradoxalmente, os níveis de GMPc foram similares entre ND e NG, assim como a expressão de fosfodiasterase5 (PDE5) e a agregação plaquetária induzida por ADP. Em SHR, o influxo de L-arginina foi reduzido na gravidez. Ratas HG apresentaram menor expressão de NOS induzível e atividade da NOS quando comparadas com ratas HD. A expressão das enzimas guanilato ciclase solúvel e PDE5 foram menores em HG comparadas a HD, mas nenhuma diferença foi observada nos níveis de GMPc entre os dois grupos. Entretanto, níveis aumentados de GMPc foram observados em HG comparado aos grupos normotensos e a agregação plaquetária permaneceu inalterada. Os resultados sugerem que a redução da pressão arterial para valores normais no final da gravidez em SHR pode estar relacionada ao aumento da produção de NO e das respostas vasodilatadoras induzidas por angiotensina II e angiotensina 1-7, assim como à redução da expressão de ECA e receptores AT1 e do estado oxidativo no LAM. Além disso, este estudo revela a presença da via L-arginina-NO-GMPc em plaquetas de ratos. Apesar de uma reduzida biodisponibilidade plaquetária de NO, a agregação plaquetária permanece inalterada em HG, o que pode estar relacionado ao aumento dos níveis de GMPc e à reduzida expressão de PDE5. === During pregnancy the systemic maternal circulation adapts to facilitate uteroplacental perfusion and the renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in this adaptation. The objective of this study was to investigate the contribution of RAS on the maternal cardiovascular regulation at the end of pregnancy as well as the L-arginine-NO-cGMP pathway in platelets from normotensive and spontaneously hypertensive rats (SHR). Mesenteric arterial bed (MAB) and platelets were obtained in the 20th day of pregnancy from female SHR (SHR-P) and normotensive controls (P) or age-matched non-pregnant rats (SHRNP and NP). The systolic blood pressure in P and SHR-P rats was reduced at the end of pregnancy. The vasodilator effects of angiotensin II and angiotensin 1-7, evaluated in norepinephrine preconstricted MAB, were higher in SHR-P than in other groups. Endothelial nitric oxide synthase (NOS) expression in MAB was evaluated by Western Blotting and was increased in P and SHR-P compared to their non-pregnant counterparts. Angiotensinconverting enzyme (ACE) and AT1 receptor expressions were increased in MAB from SHRNP compared to normotensive groups and the pregnancy reduced their expressions in SHR. On the other hand, ACE2 expression was higher in MAB from hypertensive than normotensive groups. Oxidative damage, evaluated by formation of thiobarbituric acid reaction substances (TBARS), was reduced in the pregnant groups compared to their nonpregnant counterparts. Superoxide dismutase activity was reduced in SHR-P compared to non-pregnant group. Pregnancy increased catalase activity in normotensive rats and increased glutathione peroxidase activity in SHR. In the platelet suspension, intraplatelet NOS activity measured by the conversion of L-[3H]-arginine to L-[3H]-citruline was reduced in P compared to NP, despite unchanged in L-arginine influx. The expressions of endothelial and inducible NOS, evaluated by Western Blotting, were decreased during pregnancy in normotensive rats. Paradoxically, cGMP levels were similar between NP and P, as well as phosphodiesterase5 (PDE5) expression and platelet aggregation induced by ADP. In SHR, L-arginine influx was reduced in SHR-P compared to SHR-NP. SHR-P had impaired NOS activity and reduced inducible NOS expression compared with SHR-NP. Soluble guanylate cyclase and PDE5 expressions were lower in SHR-P compared to SHR-NP while no differences were noted in cGMP levels between groups. However, increased levels of cGMP levels were observed in SHR-P compared to normotensive groups and platelet aggregability remained unaltered. The results suggest that the reduction of blood pressure to normal values at the end of pregnancy in SHR may be related to an increased NO production and vasorelaxation to Ang II and Ang 1-7 associated with decreased expression of vascular ACE and AT1 receptors and oxidative status. Morover, this study reveals the presence of L-arginine-NO-cGMP pathway in rat platelets. Despite reduced platelet NO bioavailability in pregnant hypertensive rats, platelet aggregability remains unaltered, which may be related to increased levels of cGMP and reduced expression of PDE5.