Efeitos da administração de inibidores de fosfodiesterases na reversão da hiperatividade de camundongos expostos ao etanol no período correspondente ao terceiro trimestre de gestação em humanos

• Main Author: Fernanda Barbosa Nunes Coelho
• Other Authors: Yael de Abreu Villaça
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade do Estado do Rio de Janeiro 2010
• Subjects: Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade; Sistema nervoso; Etanol; NEUROFISIOLOGIA
• Online Access: http://www.bdtd.uerj.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=2445

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico === Ethanol consumption during gestation is a serious public health problem. During development, the nervous system is particularly susceptible to the toxic effects of ethanol and, in fact, ethanol exposure during perinatal development produces a range of neurobehavioral deficits, among which hyperactivity is one of the most frequently observed. There is evidence that reduced neuronal plasticity could be associated with hiperactivity. PDE inhibitors are drugs that prevent the breakdown of intracellular second-messengers such as cAMP and cGMP, maintaining the activation of protein kinases and of the CREB transcription factor, leading to the expression of plasticity-related genes. In this study we test whether Vinpocetine or Rolipram (PDE inhibitors) treatment can improve or revert hyperactivity in Swiss exposed to alcohol during the third trimester equivalent of human gestation. To that end, two experiments were carried out: In the first one, from postnatal day (PN) 2 to PN8, litters either received ethanol (5g/Kg i.p., 25% in saline solution) or an equivalent volume of saline solution every other day. On PN30, 4 h before the open field test (which lasted for 10 min) animals received Vinpocetine (10mg/Kg or 20mg/Kg diluted in DMSO i.p.) or dimethylsulfoxide (DMSO i.p.). In the second experiment animals were treated almost as before receiving Rolipram (0.5mg/Kg diluted in DMSO i.p.), instead of Vinpocetine, or DMSO i.p. After the tests, animals were sacrificed and frontal cerebral cortices and hippocampuses were dissected and collected for the analysis of cAMP levels. Behavioral results showed that only the Vinpocetine treatment (20mg/Kg) reversed the ethanol-elicited hyperactivity, a result that was not observed for the Rolipram treatment. In this way, the dosage of cAMP levels was done only for the animals that received received Vinpocetine (20mg/Kg). Ethanol neonatal exposure significantly reduced cAMP levels both in the cortex and in the hippocampus. Vinpocentine treatment increased cAMP levels in the cortex and restored it in the hippocampus. Our results suggest that the amelioration of the ethanolinduced hyperactivity by Vinpocetine is linked to an increased neuronal plasticity induced by this drug. === O consumo de etanol durante a gestação é um grave problema de saúde pública. Durante o desenvolvimento, o sistema nervoso é especialmente susceptível aos efeitos tóxicos do etanol e a exposição ao etanol durante este período pode gerar um amplo espectro de distúrbios neurocomportamentais, sendo o mais frequente, a hiperatividade. Recentemente, estudos têm sugerido que distúrbios na plasticidade neuronal podem estar relacionados com a hiperatividade. Os inibidores de PDE são drogas que agem impedindo a degradação de segundos mensageiros celulares como AMPc e GMPc, mantendo a ativação de proteínas quinases e de fatores de transcrição como o CREB, levando a expressão de genes relacionados à plasticidade. Neste trabalho, avaliamos através do teste de campo aberto se a administração de Vinpocetina ou Rolipram (inibidores de PDE) seria capaz de amenizar ou reverter a hiperatividade de camundongos Suíços expostos ao etanol no período correspondente ao terceiro trimestre de gestação humana. Para tanto, foram realizadas duas etapas: na primeira etapa, durante o período neonatal, os animais receberam injeções intraperitoneais de etanol (5g/Kg em solução salina a 25%, no 2, 4, 6 e 8 dias de vida pós-natal - PN2 a PN8) ou de salina, e 4 horas antes do teste comportamental no campo aberto (10 min), em PN30, receberam Vinpocetina (10mg/Kg ou 20mg/Kg diluídas em DMSO ip) ou somente DMSO ip. Na segunda etapa, os animais foram expostos ao etanol ou à salina no período neonatal nas mesmas condições da primeira etapa e no dia do teste comportamental receberam Rolipram (0,5mg/Kg diluídas em DMSO ip ou somente DMSO ip). Posteriormente aos testes, foram coletados o córtex cerebral frontal e o hipocampo dos animais para avaliação dos níveis de AMPc. Os resultados comportamentais indicam que somente o tratamento com Vinpocetina (20mg/Kg) reverteu a hiperatividade de camundongos expostos ao etanol, resultado que não foi observado com o tratamento com Rolipram. Desta forma, a dosagem dos níveis de AMPc foi realizada apenas nos animais que receberam injeção de Vinpocetina (20mg/Kg). A exposição neonatal ao etanol reduziu significativamente os níveis de AMPc no córtex e no hipocampo. O tratamento com Vinpocetina gerou um aumento nos níveis de AMPc no córtex e restaurou estes níveis no hipocampo. Nossos resultados sugerem que a reversão da hiperatividade pelo tratamento com Vinpocetina pode estar associada ao aumento da plasticidade neural induzida por esta droga.