Efeito antitumoral da vitafisalina F e seus derivados: mecanismo e alvo de aÃÃo

• Main Author: Danilo Damasceno Rocha
• Other Authors: LetÃcia Veras Costa-Lotufo
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Federal do Cearà 2011
• Subjects: FARMACOLOGIA
• Online Access: http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=8875

Whitasteroids are steroidal lactones, structurally based on the ergostane skeleton, commonly found in plants of the family Solanaceae. In order to evaluate the antitumor potential of this class of compounds, Withaferin A, isolated from the plant Withania somnifera, and Whithaphysalin F, isolated from the plant Acnistus arborescens, were analyzed in several experimental models in vitro. Several analogues of Whithaphysalin F were generated from chemical reactions of reduction, oxidation and hydroxylation. All whitasteroids analyzed, except for KW-120-112-2 showed potent cytotoxic effect in several tumor cell lines. The cell lines of glioblastoma and neuroblastoma were the two most sensitive to the treatment with these compounds. Moreover, both withaferin A and withaphysalin F showed no cytotoxic effect on normal lung human fibroblast. This cytotoxic activity is related to induction of apoptosis by these compounds, and it appears to be related to induction of heat shock proteins (HSPs), as the most cytotoxic withasteroids increased modulation of this type of proteins. In the analysis of the cell cycle of glioblastoma cells (SF-268), treated with withaferin A and withaphysalin F, we observed an accumulation of cells in G2 / M phase of the cell cycle, which later was shown to occur in mitosis . Both withasteroids, showed to interfere with the polymerization of tubulin subunits into microtubule filaments, which can also be seen in the confocal images where all the microtubules are disorganized. The effect on cell cycle of normal cells (WI-38), showed another possible effect of withasteroids, where the effect observed was the accumulation of cells in G0/G1 phase of the cell cycle. Then, this effect also was observed in tumor cells, indicating that these drugs can act on several molecular targets depending on cell type and environment where they meet. Thus, it can be concluded that the withaphysalin F and other withasteroidsas well can be considered as a new class of potent antitumor compounds. === Os vitaesterÃides sÃo lactonas esteroidais, estruturalmente baseadas no esqueleto do ergostano, comumente encontradas em plantas da famÃlia Solanaceae. A fim de avaliar o potencial antitumoral dessa classe de compostos, a vitaferina A, isolada da planta Withania somnifera e a vitafisalina F, isolada da planta Acnistus arborescens foram analisadas em diversos modelos experimentais in vitro. VÃrios anÃlogos da vitafisalina F foram gerados a partir de reaÃÃes quÃmicas de reduÃÃo, oxidaÃÃo e hidroxilaÃÃo. Todos os vitaesterÃides analisados, com exceÃÃo de KW-120-112-2, apresentaram potente efeito citotÃxico em diversas linhagens tumorais. As linhagens de glioblastoma e neuroblastoma foram as duas linhagens mais sensÃveis ao tratamento com os vitaesterÃides, alÃm disso, a vitafisalina F e vitaferina nÃo apresentaram efeito citotÃxico sobre linhagens normais de fibroblasto de pulmÃo humano. Essa atividade citotÃxica està relacionada a induÃÃo de apoptose por esses compostos, assim tambÃm como parece estar relacionada a induÃÃo de proteÃnas de choque tÃrmico (HSPs), jà que os vitaesterÃides mais citotÃxicos aumentaram a modulaÃÃo desses tipos de proteÃnas. Na anÃlise do ciclo celular de cÃlulas de glioblastoma (SF-268), tratadas com vitaferina A e vitafisalina F, foi observado um acÃmulo das cÃlulas na fase G2/M do ciclo celular, o que depois pode ser comprovado que esse acÃmulo ocorria em mitose. Tanto a vitafisalina F, como a vitaferina A, interferiram na polimerizaÃÃo das subunidades de tubulina em filamentos de microtÃbulos, o que pode ser visto tambÃm em imagens obtidas no confocal em que os microtÃbulos se encontram todos desorganizados. O efeito sobre o ciclo celular de cÃlulas normais (WI-38), mostrou outra possibilidade de efeito dos vitaesterÃides, em que o efeito observado foi o acumulo de cÃlulas na fase G0/G1 do ciclo. Depois, esse efeito tambÃm pÃde ser observado em cÃlulas tumorais, o que indica que essas drogas podem atuar em diversos alvos moleculares dependendo do tipo de cÃlulas e do meio onde elas se encontram. Com isso, pode concluir-se que a vitafisalina e os vitaesterÃides em geral podem ser consideradas como uma potente classe de novos compostos antitumorais.