| Summary: | CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior === Obesity which is characterized by excessive accumulation of body fat mainly due to the
increased consumption of high-calorie foods and sedentary lifestyle is associated with
various pathological conditions such as cardiovascular disease, diabetes, musculoskeletal
disorders and cancer. Pharmacologic options for the treatment of obesity are limited and
have many side effects. In Brazil only two drugs are available, sibutramine and orlistat. In the
search for new therapeutic options for the treatment of obesity, medicinal plants have been
an important source of research, particularly the terpene compounds, known regulators of
blood glucose and lipid metabolism. This study investigated the antiobesity effect of Protium
heptaphyllum resin (RPH) and its main constituent, the mixture of triterpenes alpha and betaamyrin
(AMY), in obesity induced by high calorie diet in mice and its possible mechanisms of
action. Swiss albino male mice were used, weighing between 20-25g, which after a week of
free access to standard chow (PurinaÂ, Brazil) were divided into 7 groups of 10 animals each
and treated with standard diet (SD), high-fat diet (HFD), HFD+RPH 10mg/kg, HFD+RPH
20mg/kg, HFD+AMY 10mg/kg, HFD+AMY 20 mg/kg or HFD+sibutramine 10mg/kg (SIB) for
15 weeks. RPH and AMY were initially diluted in 2% Tween 80 in water. The HFD group
received the same vehicle. SIB was diluted with water. Vehicle, RPH, AMY and SIB were
replaced twice a week. The evaluation of obesity parameters consisted of measurements of
body weight, abdominal adipose tissue and liver, as well as determination of glucose,
amylase, lipase, ALT, AST, total cholesterol, triglycerides, insulin, ghrelin, leptin, TNF-,
MCP-1, IL-6 and plasma resistin, triglycerides and cholesterol, and histological evaluation of
liver and abdominal fat. It was also evaluated the gene expression of PPARy and lipoprotein
lipase (LPL) in abdominal adipose tissue and the effect of PHR on adipogenesis in vitro. The
animals that received only the high-fat diet (HFD), at the end of the 15th week, showed
significant increase in body weight, liver and abdominal fat and plasma levels of glucose,
amylase, lipase, ALT, AST, total cholesterol and triglycerides when compared to group that
received the standard diet (SD). The animals treated with RPH 10 and 20mg/kg, AMY 10 and
20mg/kg and SIB 10 mg/kg showed a significant reduction of body weight, liver and visceral
fat and plasma levels of glucose, amylase, lipase, ALT, AST, total cholesterol and
triglycerides in relation to the HFD group. Only RPH 10 mg/kg did not significantly alter
plasma levels of lipase compared to the HFD group. HFD increased significantly total
cholesterol and hepatic triglycerides in comparison to HFD and this increase was significantly
reduced by RPH, AMY and SIB. Feed intake was significantly higher in animals that received
HFD compared to animals of SD, and this consumption was significantly reduced by RPH,
AMY and SIB. There was no significant difference between the groups regarding water
consumption. In addition, treatment with RPH 10 and 20 mg/kg, AMY 10 and 20 mg/kg and
SIB 10 mg/kg reduced plasma leptin and insulin levels compared to animals that received
only HFD. Plasma levels of ghrelin appeared in the HFD significantly reduced when
compared to SD, while RPH increased significantly ghrelin levels in relation to HFD, these
were reduced by AMY and SIB. Only RPH 20 mg/kg and AMY 20 mg/kg reduced significantly
plasma resistin levels in relation to HFD. HFD significantly elevated plasma levels of TNF-,
IL-6 and MCP-1 compared to the SD. RPH, AMY and SIB significantly reduced IL-6 and
MCP-1 levels, while for TNF- it was observed a reduction with RPH 20mg/kg and AMY 10
and 20mg/kg. There was a significant increase of PPAR mRNA and LPL expression in
adipose tissue of the HFD group compared to SD. RPH and AMY caused significant
reduction of PPAR and LPL expression, but the same was not observed with SIB. The
adipocytes area was significantly bigger in HFD animals compared to SD animals and it was
reduced by RPH, AMY and SIB. While HFD promoted a liver inflammation with necrosis and
steatosis signs, this was prevented by RPH 20 mg/kg, AMY 20 mg/kg and SIB. RPH 12.5; 25
and 50 μg/mL significantly reduced adipogenesis in vitro, observed by the reduction of the
accumulation of lipids in 3T3-L1 cells and by down-regulation of protein expression of
PPAR, C/EBP and C/EBP-. These findings suggest RPH and AMY have a preventive
anti-obesity potential for their modulatory effects on carbohydrates and lipids metabolism, on
the regulation of hormones regulating hunger and satiety on adipokines and cytokines in
addition to the regulation of adipogenesis.
=== A obesidade, que se caracterizada pelo acÃmulo excessivo de gordura corporal decorrente
principalmente do aumento do consumo de alimentos calÃricos e do sedentarismo, estÃ
associada a vÃrias condiÃÃes patolÃgicas como doenÃas cardiovasculares, diabetes,
desordens musculoesquelÃticas e cÃncer. As opÃÃes farmacolÃgicas para o tratamento da
obesidade sÃo limitadas e apresentam diversos efeitos colaterais. No Brasil apenas dois
fÃrmacos estÃo disponÃveis, sibutramina e orlistate. Na busca de novas opÃÃes terapÃuticas
para o tratamento da obesidade, as plantas medicinais tÃm sido uma importante fonte de
pesquisa, em especial os compostos terpÃnicos, conhecidos reguladores da glicemia e do
metabolismo lipÃdico. O presente estudo investigou o efeito antiobesidade da resina do
Protium heptaphyllum (RPH) e de seu principal constituinte, a mistura de triterpenos alfa e
beta-amirina (AMI), na obesidade induzida por dieta hipercalÃrica em camundongos e seus
possÃveis mecanismos de aÃÃo. Foram utilizados camundongos Swiss, albinos, machos,
pesando entre 20-25g, que apÃs uma semana de livre acesso a raÃÃo padrÃo (PurinaÂ,
Brasil) foram divididos em 7 grupos de 10 animais e tratados com dieta padrÃo (DP), dieta
hipercalÃrica (DH), DH+RPH 10mg/kg, DH+RPH 20mg/kg, DH+AMI 10mg/kg, DH+AMI 20
mg/kg ou DH+sibutramina 10mg/kg (SIB) por 15 semanas. RPH e AMI foram inicialmente
diluÃdas em 2% Tween 80 em Ãgua. O grupo DH recebeu o mesmo veÃculo. SIB foi diluÃda
em Ãgua. VeÃculo, RPH, AMI e SIB foram trocados duas vezes na semana. A avaliaÃÃo dos
parÃmetros de obesidade foi constituÃda das medidas do peso corporal, do tecido adiposo
abdominal e do fÃgado, bem como da determinaÃÃo de glicose, amilase, lipase, ALT, AST,
colesterol total, triglicÃrides, insulina, grelina, leptina, TNF-, MCP-1, IL-6 e resistina
plasmÃticos, colesterol e triglicerÃdeos hepÃticos e avaliaÃÃo histolÃgica da gordura
abdominal e do fÃgado. Foi ainda avaliado a expressÃo gÃnica de PPARy e de lipoproteÃna
lipase (LPL) no tecido adiposo abdominal e o efeito de RPH na adipogÃnese in vitro. Os
animais que receberam apenas a dieta hipercalÃrica (DH), ao final da 15Â. semana,
apresentaram aumento significativo do peso corporal, da gordura abdominal e do fÃgado e
dos nÃveis plasmÃticos de glicose, amilase, lipase, ALT, AST, colesterol total e triglicerÃdeos
em relaÃÃo ao grupo que recebeu apenas a dieta padrÃo (DP). Os animais tratados com
RPH 10 e 20mg/kg, AMI 10 e 20mg/kg e SIB 10mg/kg demonstraram reduÃÃo significativa
do peso corporal, da gordura abdominal e do fÃgado e dos nÃveis plasmÃticos de glicose,
amilase, lipase, ALT, AST, colesterol total e triglicerÃdeos em relaÃÃo ao grupo DH. Apenas
RPH 10mg/kg nÃo alterou significativamente os nÃveis plasmÃticos de lipase comparado ao
grupo DH. A DH aumentou significativamente o colesterol total e os triglicerÃdeos hepÃticos
em relaÃÃo a DH e esta elevaÃÃo foi significativamente reduzida pela RPH, AMI e SIB. O
consumo de raÃÃo foi significativamente maior nos animais que receberam a DH em
comparaÃÃo aos animais da DP, e este consumo foi significativamente reduzido pela RPH,
AMI e SIB. NÃo houve diferenÃa significativa entre os grupos quanto ao consumo de Ãgua.
AlÃm disso, o tratamento com RPH 10 e 20mg/kg, AB 10 e 20mg/kg e SIB 10mg/kg reduziu
os nÃveis plasmÃticos de insulina e leptina em relaÃÃo aos animais que receberam apenas a
DH. Os nÃveis plasmÃticos de grelina apresentaram-se reduzidos significativamente na DH
quando comparados a DP, enquanto a RPH elevou significativamente os nÃveis de grelina
em relaÃÃo a DH, estes foram reduzidos por AMI e SIB. Apenas RPH 20mg/kg e AMI 20
mg/kg reduziram significativamente os nÃveis plasmÃticos de resistina em relaÃÃo a DH. A
DH elevou significativamente os nÃveis plasmÃticos de TNF-, IL-6 e MCP-1 em relaÃÃo a
DP. RPH, AMI e SIB reduziram significativamente os nÃveis de IL-6 e MCP-1, enquanto para
o TNF- esta reduÃÃo foi observada em RPH 20mg/kg e AMI 10 e 20 mg/kg. Houve
elevaÃÃo significativa da expressÃo de mRNA de PPAR e LPL no tecido adiposo do grupo
DH em relaÃÃo a DP. RPH e AMI promoveram significativa reduÃÃo da expressÃo de PPAR
e LPL, o mesmo nÃo sendo observado com a SIB. A Ãrea dos adipÃcitos foi
significativamente maior nos animais da DH comparado aos animais da DP e esta foi
reduzida por RPH, AMI e SIB. Enquanto a DH promoveu um processo inflamatÃrio hepÃtico
com sinais de necrose e esteatose, este foi prevenido pela RPH 20mg/kg, AMI 20mg/kg e
SIB. RPH 12,5; 25 e 50 μg/mL reduziu significativamente a adipogÃnese in vitro, observada
pela reduÃÃo do acÃmulo de lipÃdeos nas cÃlulas 3T3-L1 e pela regulaÃÃo negativa da
expressÃo proteica de PPAR, C/EBP e C/EBP-. Estes achados sugerem RPH e AMI
possuem um potencial antiobesidade preventivo pelos seus efeitos moduladores sobre o
metabolismo de carboidratos e lipÃdeos, sobre a regulaÃÃo de hormÃnios reguladores da
fome e da saciedade, sobre adipocinas e citocinas, alÃm da regulaÃÃo da adipogÃnese.
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