Estudo das propriedades anticâncer in vitro e in vivo do 15-Deoxigoiazensolido

• Main Author: Pereira, Márcio Roberto Pinho
• Other Authors: Costa-Lotufo, Letícia Veras
• Language: Portuguese
• Published: 2012
• Subjects: Neoplasias; Apoptose; Lactonas
• Online Access: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2750

PEREIRA, Marcio Roberto Pinho. Estudo das propriedades anticâncer in vitro e in vivo do 15-deoxigoiazensolido. 2008. 126 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. === Submitted by denise santos ([e-mail]) on 2012-06-14T13:13:39Z No. of bitstreams: 1 2008_tese_mrppereira.pdf: 1916400 bytes, checksum: fd8b19d0096d449a0fffa70d79d3e864 (MD5) === Approved for entry into archive by Eliene Nascimento([e-mail]) on 2012-06-14T16:35:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_tese_mrppereira.pdf: 1916400 bytes, checksum: fd8b19d0096d449a0fffa70d79d3e864 (MD5) === Made available in DSpace on 2012-06-14T16:35:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_tese_mrppereira.pdf: 1916400 bytes, checksum: fd8b19d0096d449a0fffa70d79d3e864 (MD5) Previous issue date: 2008 === The present study evaluated the anticancer activity of sesquiterpene lactone 15-deoxygoyazensolido. Citotoxic activity was initially evaluated by the MTT assay, where 15-deoxygoyazensolido showed IC50 < 4 μg/mL in all tested cell lines, varying from 0,09 to 0,56 μg/mL. This activity was confirmed by Trypan Blue assay, which 15-deoxygoyazensolido showed activity at 0,25, 0,5 and 1 μg/mL after 24h exposition in HL-60 cells. Afterwards, it was reveled by incorporation test of BrdU that citotoxic activity of 15-deoxygoyazensolido is related to inhibition of DNA synthesis. Besides, on the assays for induction of cellular apoptosis showed morphological alterations, DNA fragmentation, mitochondria depolarization, maintaining membrane integrity, typical apoptosis sight. The in vivo activity of 15-deoxygoyazensolido was evaluated using sarmoca 180 tumor in mice and Walker 256 tumor in rats. The sesquiterpene lactone inhibited tumor growth in a dose-dependent manner, but it was not capable to increase mice survival. The administration of 15-deoxygoyazensolido at dose 10 mg/m2/day inhibited 49,39% of solid Sarcoma 180 tumor development in transplanted mice. The histophatological assay in mice organs reveled moderate liver toxicity but these effects are considered reversible. The administration of sesquiterpene lactone inhibited Walker 256 tumor development at doses 5 e 10 mg/kg/day in transplanted rats about 34,05 e 38,80 % respectively. Concerning allergenic properties, it was not detected anti-lactone IgE antibody synthesis in swiss mice immunized with 100 μg of 15-deoxygoyazensolido. The results show that 15-deoxigoiazensolido has a potent anticancer activity, being apoptosis the mechanism of action which takes tumor cells to death. === O presente estudo procurou avaliar a atividade anticâncer da lactona sesquiterpênica 15-deoxigoiazensolido. A atividade citotóxica foi inicialmente avaliada pelo método do MTT, onde o 15-deoxigoiazensolido obteve uma IC50 < 4 μg/mL em todas as linhagens testadas variando de 0,09 a 0,56 μg/mL. Essa atividade foi confirmada pelo método do Azul de Tripan, no qual o 15-deoxigoiazensolido mostrou atividade nas doses de 0,25, 0,5 e 1 μg/mL após exposição por 24 h na linhagem HL-60. Em seguida, foi revelado pelo teste de incorporação do Brdu que a atividade citotóxica do 15-deoxigoiazensolido está relacionada com a inibição da síntese de DNA. Além disso, os ensaios que avaliam a indução de morte celular mostraram alterações morfológicas, fragmentação do DNA, despolarização da mitocôndria e manutenção da integridade da membrana celular, características do processo de apoptose. A atividade in vivo do 15-deoxigoiazensolido foi avaliado utilizando-se o sarcoma 180 em camundongos e Walker 256 em ratos. A lactona sesquiterpênica inibiu o crescimento do volume tumoral do sarcoma 180 de maneira dose dependente, mas não foi capaz de aumentar a sobrevida dos animais. A administração do 15-deoxigoiazensolido na dose de 10 mg/m2/dia inibiu 49,39 % do desenvolvimento do tumor sólido em camundongos transplantados com Sarcoma 180. A análise histopatológica nos órgãos dos camundongos revelou que houve moderada toxicidade no fígado, mas os efeitos são passiveis de reversibilidade. A administração da lactona sesquiterpênica nas doses de 5 e 10 mg/kg/dia em ratos transplantados com o tumor de Walker 256 inibiu seu desenvolvimento em cerca de 34,05 e 38,80 % respectivamente. Em relação ao seu potencial alergênico, não foi detectado síntese de anticorpos IgE anti-lactona em camundongos Swiss. Os resultados mostram que o 15-deoxigoiazensolido tem potente atividade anticâncer, sendo a apoptose o mecanismo de ação que leva as células tumorais à morte.