Caracterização e investigação biológica de complexos de Ir(III) com potencial atividade anticancerígena

• Main Author: Teles, Catherine Morais
• Other Authors: Sousa, Eduardo Henrique Silva de
• Language: Portuguese
• Published: 2017
• Subjects: Metalofármaco; Anticâncer; Organometálico; Ir (III); DNA
• Online Access: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/22787

TELES, Catherine Morais. Caracterização e investigação biológica de complexos de Ir(III) com potencial atividade anticancerígena. 2016. 125 f. Dissertação (Mestrado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. === Submitted by Aline Mendes ([e-mail]) on 2017-05-03T20:04:51Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_cmteles.pdf: 5780724 bytes, checksum: e55845e97728a606f266efc4f7b207dd (MD5) === Approved for entry into archive by Jairo Viana ([e-mail]) on 2017-05-18T23:06:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_cmteles.pdf: 5780724 bytes, checksum: e55845e97728a606f266efc4f7b207dd (MD5) === Made available in DSpace on 2017-05-18T23:06:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_cmteles.pdf: 5780724 bytes, checksum: e55845e97728a606f266efc4f7b207dd (MD5) Previous issue date: 2016 === Currently, most metallodrugs used in anticancer treatment are platinum-based complexes. Despite their clinical success, these complexes have restrictions such as, high toxicity causing side effects and resistance to some cancer cell lines. These issues stimulated the search for new metals with different mechanisms of action. In this study, nine (9) organometallic complexes of Ir (III) of the type [Cp * Ir (XY) Z]0/+/+2, where XY = bipyridine, phenanthroline, dipyridophenazine and phenylpyridine and Z = NO2-, indazole and 7-azaindole were synthesised. These compounds were prepared aiming to modulate the cytotoxicity by structural replacements, which were investigated for anti-cancer activity in a screening using three cancer cell lines. Interestingly, three iridium complexes containing distinct chelating ligands did not show any enhancement on anti-cancer activity using as a NO2- ligand. However, for the complex containing dipyridophenazine (dppz) as a chelating agent, it was observed almost double of cytotoxic activity in all cancer cell lines when compared with already active precursor containing chloride. Beside those results, using 7-azaindole as Z ligand, it was observed moderate activity and much higher when compared with inactive precursor containing chloride and also analogous containing indazole. Aiming to understand the mechanism of action for these complexes, it was investigated, preliminarily, DNA as a molecular target. Both complexes containing dppz as chelating ligand showed nuclease activity using plasmid DNA monitored by agarose gel electrophoresis, and also an enhanced activity when subjected to ultraviolet light irradiation (290nm) for 30 minutes. The complex 1-ain had also its interaction with DNA investigated by agarose gel electrophoresis, but it did not show similar differences with indazole or any expressive activity. So, it is possible to expect a different biological target to explain its expressive increase in cytotoxicity. A complex containing 7-azaindole and dppz chelator was synthesized (3-ain) exhibiting nuclease activity, hypochromic effect upon titration with CT-DNA and displacement of ethidium bromide bound to CT-DNA supporting a possible mode of interaction to DNA through intercalation. All together these results support our structural strategy can generate new anti-cancer agents. === Atualmente a maioria dos metalofármacos utilizados no tratamento anticâncer são complexos de platina. Apesar do sucesso clínico, esses complexos possuem restrições como toxicidade alta, causando efeitos colaterais e resistência de algumas linhagens cancerígenas, logo a busca por novos metais a serem utilizados com diferentes mecanismos de ação se faz necessária. Neste trabalho, foram sintetizados 9 complexos organometálicos de Ir(III), do tipo [Cp*Ir(XY)Z]0/+/+2 , em que XY= bipiridina, fenantrolina, dipiridofenazina e fenilpiridina e Z=NO2-, indazol e 7-azaindol. Procurava-se regular a citotoxicidade através das substituições estruturais, para isso, foi realizado um screening anticâncer em 3 linhagens celulares cancerígenas. A substituição do ligante NO2- não se mostrou promissora em combinação com 3 dos quelantes destacados, mas para o complexo contendo o quelante dipiridofenazina (dppz) observou-se quase o dobro de atividade em todas as linhagens cancerígenas quando comparado ao precursor já ativo contendo o ligante cloreto. Uma substituição também promissora foi com o ligante 7-azaindol, apesar de sua semelhança estrutural com o ligante indazol (complexo 1-ain), o composto contendo 7-azaindol e o quelante bipiridina (complexo 3-ain), apresentou atividade moderada e muito superior ao seu precursor inativo contendo cloreto e o análogo contendo indazol. Para se entender o possível mecanismo de ação dos complexos, investigou-se preliminarmente o DNA como alvo molecular. Os dois complexos contendo dppz mostraram atividade nuclease, observados com DNA plasmidial por eletroforese em gel de agarose, e tiveram essa atividade intensificada quando submetidos a irradiação de luz ultravioleta branda (290nm) por 30 minutos. O complexo 3-ain apresentou ainda efeito hipocrômico em titulação com CT-DNA e foi capaz de efetivamente competir com o brometo de etídio em titulação fluorimétrica, sugerindo interação ao DNA através de intercalação. Por outro lado, o complexo 1-ain não apresentou diferenças significativas e nem atividade citotóxica expressiva, logo, espera-se que haja um alvo biológico diferente que justifique o aumento significativo de sua atividade. Desta forma, este trabalho identificou uma rota estratégica para desenvolver novos agentes anticâncer a base de irídio que merecerem posteriores estudos.