Estudo de Associação entre o Gene VDR e a Hanseníase

• Main Author: Marques, Carolinne de Sales
• Other Authors: Pessolani, Maria Cristina Vidal
• Language: Portuguese
• Published: 2012
• Subjects: Mycobacterium leprae /imunologia; Hanseníase /genética; Receptores de Calcitriol /genética; Estudo de Associação Genômica Ampla /utilização; Estudos de Casos e Controles
• Online Access: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5723

Submitted by Anderson Silva ([e-mail]) on 2012-10-23T18:07:15Z No. of bitstreams: 1 carolinne_s_marques_ioc_bcm_0012_2010.pdf: 3228871 bytes, checksum: 3ba1bceae4ce6a8d36e1c8d7a0ee4fc9 (MD5) === Made available in DSpace on 2012-10-23T18:07:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carolinne_s_marques_ioc_bcm_0012_2010.pdf: 3228871 bytes, checksum: 3ba1bceae4ce6a8d36e1c8d7a0ee4fc9 (MD5) Previous issue date: 2010 === Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. === A hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada por uma bactéria intracelular obrigatória, a Mycobacterium leprae. O sucesso da infecção se dá pela capacidade da bactéria em subverter o sistema imune, proliferando-se lentamente em macrófagos de pele e células de Schwann nos nervos periféricos. Sabe-se que a maioria das pessoas expostas ao bacilo não desenvolve a hanseníase, e evidências epidemiológicas têm demonstrado conclusivamente que genes influenciam o desfecho da doença. Nesse sentido, diversos estudos têm buscado variações presentes em genes envolvidos na resposta imune ao M. leprae, que poderiam explicar a susceptibilidade/resistência de determinados indivíduos à hanseníase. O presente estudo teve como objetivo analisar a possível associação entre marcadores genéticos no gene do VDR (Receptor da Vitamina D) e a hanseníase. Esse gene tem sido relacionado a doenças infecciosas, devido a sua importante participação em vias antimicrobianas mediadas pela vitamina D. Para tal fim, foi utilizado um estudo populacional do tipo caso-controle em 416 pacientes e 587 controles, bem como um estudo replicativo utilizando-se famílias em 365 indivíduos, formado por 90 núcleos familiares. Foram avaliados os polimorfismos Fok, Taq e rs4760658, obtendo-se as freqüências alélicas, genotípicas e haplotípicas, que foram comparadas entre casos e controles. No estudo familiar, foi utilizado o teste de desequilíbrio de transmissão (TDT), avaliando-se a transmissão dos alelos dos SNPs Fok e Taq bem como dos haplótipos para filhos afetados e a associação com a hanseníase. Através de uma revisão sistemática foram reunidos os estudos informativos de associação entre o polimorfismo Taq no VDR e a hanseníase, visando um estudo de meta-análise. Nossos resultados indicam que o genótipo CT do SNP Fok está associado com proteção a hanseníase, exibindo valor de OR (Odds Ratio) igual a 0,77, mas com nível de significância considerado “borderline” (p=0,05). Para os SNPs rs4760658 e Taq as frequências entre pacientes e controles não foram estatisticamente diferentes, com valores de OR iguais a 0,96 (p=0,85) e 0,79 (p=0,35) respectivamente. Em concordância, o estudo TDT indicou não haver associação entre os marcadores Taq e Fok com a hanseníase, este último exibindo um p-valor igual a 0,09. Entretanto, no estudo caso-controle, a análise dos haplótipos da combinação Fok/rs4760658/Taq indicou que o haplótipo C/C/C possui associação a proteção com a hanseníase (OR=0,46, p=0,02), ao passo que o haplótipo T/T/T mostrou proteção “borderline” (OR=0,62, p=0,04). O estudo do haplótipo Fok/Taq no TDT embora tenha indicado associação “borderline” do haplótipo T/T (p=0,05), seguiu na mesma direção que o haplótipo do caso-controle, sugerindo proteção à doença. Embora tenham sido encontrados quatro estudos na revisão sistemática todos foram excluídos, seja por desviarem do equilíbrio de Hardy-Weinberg ou por possuírem desenho experimental diferente, impossibilitando a meta- análise. Assim, esse trabalho permite concluir uma associação do haplótipo C/C/C do VDR com proteção a hanseníase, bem como associações marginais a proteção do haplótipo T/T/T com a doença, o que requer ainda confirmação seja por novos estudos genéticos ou por avaliação de um maior número de marcadores ao longo do locus. === Leprosy is a chronic infectious disease caused by the obligate intracellular bacterium Mycobacterium leprae. The success of infection occurs due to the ability of the bacteria to subvert the immune system, slowly proliferating in skin macrophages and Schwann cells in peripheral nerves. It is known that the majority of exposed people do not develop leprosy bacillus, and epidemiological evidence has shown conclusively that genes influence the outcome of the disease. Accordingly, several studies have searched for variations in genes involved in immune response to M. leprae, which could explain the susceptibility/resistance of certain individuals to disease. This present study aimed to analyze the possible association between genetic markers in VDR gene (Vitamin D Receptor) and leprosy per se. The VDR gene has been related to infectious diseases, due to its important role in antimicrobial pathways mediated by vitamin D. To this end, we used a population-based case-control study with 416 patients and 587 controls as well as a replication study using families in 365 individuals, comprising 90 nuclear families. Fok, rs4760658 and Taq polymorphisms were evaluated, resulting in the allele, genotype and haplotype frequencies that were compared between cases and controls. In the family study, we used the transmission disequilibrium test (TDT) to evaluate the transmission of alleles and haplotypes of the above mentioned SNPs to offspring affected and the association with leprosy. Through a systematic review were gathered informative studies of association between the Taq VDR polymorphism and leprosy, aiming a meta-analysis study. Our results show that the CT genotype of Fok SNP was associated to protection to leprosy with a value of OR (Odds Ratio) equal to 0.77, but with the significance level considered “borderline” when adjusted for the covariates gender and ethnicity (p = 0.05). For SNPs rs4760658 and Taq, frequencies between patients and controls were not statistically different, with values of OR 0.96 (p=0,85) and 0.79 (p=0,35) respectively. Accordingly, the TDT study indicated no significant association between Taq and Fok SNPs and leprosy, the latter exhibiting a p-value 0,09. However, in the case-control study analysis of the haplotypes indicated that the combination Fok/rs4760658/Taq haplotype C/C/C has a protective association with leprosy (OR = 0.46, p = 0.02), whereas the T/T/T haplotype was “borderline” associated with protection (OR = 0.62, p = 0.04). The study of haplotype Fok/Taq in TDT association while it indicated "borderline" of the haplotype T/T, followed the same direction as the haplotype case-control, suggesting the disease protection. Although four studies were found after the systematic review, all needed to be excluded, either to deviate from Hardy-Weinberg equilibrium or due to different experimental design, precluding meta-analysis. Thus, this work lets us conclude an association of haplotype C/C/C of VDR with protection to leprosy as well as borderline protection association from the haplotype T/T/T with the disease, which requires confirmation either by new genetic studies or by increasing the number of markers along the locus.