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Previous issue date: 2010 === Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. === Para desvendar a fisiopatologia da leishmaniose humana, é necessário um
melhor entendimento de como a Leishmania é capaz de sobreviver por anos em
granulomas imunologicamente ativos. Neste estudo, utilizamos o modelo de
infecção macaco Rhesus-Leishmania braziliensis (Macaca mulatta) de
leishmaniose cutânea (LC), como um meio de avaliar a utilidade do sistema
primata no estudo da resposta inflamatória crônica granulomatosa desenvolvida
pelo hospedeiro tanto na forma auto-resolutiva quanto na forma persistente da
doença. Nossos achados reforçam a noção de que existe uma interação entre o
sistema imune do hospedeiro e a capacidade patogênica do parasita no
resultado clínico da infecção por Leishmania. De acordo com os casos
documentados de LC em humanos induzida por L.braziliensis, as infecções
experimentais neste modelo induzem a célula “T-helper” tipo 1 (Th1) mediando-a
inflamação e levando a formação de granulomas bem organizados, consistindo
de todos os tipos celulares específicos encontrados nos granulomas humanos.
Nós mostramos que os leucócitos polimorfonucleares são decisivos para
controle do parasita nos eventos iniciais da inflamação in vivo. Ademais,
fagócitos mononucleares que fagocitam granulócitos apoptóticos parasitados
parecem ser a chave principal no estabelecimento da infecção nos macacos. A
formação do granuloma verificada nos animais é direcionada por diversos
mediadores inflamatórios que são importantes para o desenvolvimento das
células Th1 e da função de macrófagos efetores. A análise cinética da resposta
inflamatória revelou variados marcadores fenotípicos de células positivas para
CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, Foxp3 e HLA-DR. Digno de nota, agregados de
células B CD20+ foram encontrados na lesão crônica, o qual serve como um
substrato morfológico para orquestrarem ou modularem o desenvolvimento da
resposta duradoura na infecção persistente. Nossos achados indicam que
ambos os subgrupos de células regulatórias CD4 Foxp3+ e Foxp3- expressando
interleucina-10 previne a erradicação da L. braziliensis da pele inflamada, desse
modo, suprimindo uma eventual resposta curativa em macacos com LC
persistente. Esses resultados apontam a viabilidade do uso desse modelo para
elucidar, totalmente, os mecanismos moleculares das células t regulatórias
mediadoras da supressão na resposta imune efetora, resultando assim o
crescimento descontrolado do granuloma durante a leishmaniose, o que é
necessário ser considerado em qualquer estratégia proposta para o controle
terapêutico dessa importante doença inflamatória. === In order to unravel the physiopathology of leishmaniasis in humans, it is
necessary to better understand how Leismania are able to survive for years
within immunologicallyactive granulomas. In the present study, we used a
Leishmania braziliensis-macaque (Macaca mulatta) infection model of cutaneous
leishmaniasis (CL) as a means of assessing the usefulness of this primate
system to study the host inflammatory granulomatous response involved in both
healing and non-healing forms of the disease. Our findings reinforce the notion
that an interplay exists between the host immune system and the pathogenic
capability of the parasite in the clinical outcome of leishmanial infection.
Consistent with documented cases of human L. braziliensis CL, experimental
infections induced a T-helper cell type 1 (Th1)-mediated inflammation leading to
the formation of well organized granulomas, consisting of all the specific cell
types found within human granulomas. We provide evidence that
polymorphonuclear neutrophil leukocytes are decisive for parasite containment
by early inflammatory events in vivo. Furthermore, scavenger mononuclear
phagocytes engulfing most of the parasite-laden apoptotic granulocytes are likely
to be key players in establishing the infection in macaques. We show that
granuloma formation in macaques is orchestrated by diverse inflammatory
mediators that are important for Th1-cell development and macrophage effector
functions. A kinetic analysis of the inflammatory response revealed marked
variation in the number of positive cells for CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, Foxp3,
and HLA-DR phenotypes. Of note, CD20+ dense B-cell aggregates were found in
chronic lesions, which might serve as a morphological substrate for the
orchestration of the enduring host response to persistent infection. Our findings
indicate that both Foxp3+ and Foxp3- CD4+ regulatory T-cell (Treg) subsets
expressing interleukin-10 might prevent clearance of L. braziliensis from the
inflamed skin, thereby eventually suppressing the healing response in macaques
with long-standing CL. These results point to the feasibility of using this model to
fully elucidate the molecular mechanisms of Treg-mediated suppression leading
to the uncontrolled growth of granulomas occurring in leishmaniasis, which will
need to be considered in any strategy designed for therapeutic control of this
important inflammatory disease.
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