Estudo de pré-formulação para o desenvolvimento de comprimidos simples de maleato de enalapril 20mg

• Main Author: Andrade Júnior, Douglas de Moraes
• Other Authors: Rocha, Helvécio Vinícius Antunes
• Language: Portuguese
• Published: 2016
• Subjects: Maleato de Enalapril; Pré-formulação; Estabilidade; Análise Térmica; Difração de Raios X; Enalapril Maleate; Pre-formulation; Stability; Thermal Analysis; XRPD Analysis; Enalapril; Estabilidade de Medicamentos
• Online Access: http://beta.arca.fiocruz.br/handle/icict/14589; https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/14589

Made available in DSpace on 2016-06-23T12:15:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 8.pdf: 3689916 bytes, checksum: a4c61da95d92274fea88f64811279b9b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 === Made available in DSpace on 2016-07-05T22:38:01Z (GMT). No. of bitstreams: 3 8.pdf.txt: 190771 bytes, checksum: 7024cfb0c1d780928508c0218ded115f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 8.pdf: 3689916 bytes, checksum: a4c61da95d92274fea88f64811279b9b (MD5) Previous issue date: 2015 === Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. === A hipertensão arterial é o principal fator de risco para doenças cerebro vasculares e doenças isquêmicas do coração, sendo uma das causas mais importantes para a morbidade e a mortalidade cardiovascular. O maleato de enalapril, fármaco alvo deste estudo, é um pró-fármaco que, após a administração oral, é rapidamente absorvido e hidrolisado em seu metabólito ativo, o enalaprilato, um potente inibidor da enzima conversora da angiotensina. Ao longo do tempo vem sendo dada maior atenção aos fatores que podem influenciar na variabilidade da biodisponibilidade, como a determinação físico-química do insumo farmacêutico ativo (IFA) e excipientes utilizados na formulação, assim como processo de fabricação. O estudo de pré-formulação é de grande importância para o desenvolvimento do medicamento maleato de enalapril 20mg. O insumo farmacêutico ativo (IFA) possui dois polimorfos, que foram aqui caracterizados por difração de raios X de pó (DRXP), também foram aplicadas técnicas de análise térmica como DSC (differential scanning calorimetry) e TGA (thermogravimetric analysis), porém não demostraram efetividade na caracterização do IFA. Estas técnicas também foram aplicadas para caracterização dos excipientes utilizados nas duas propostas de formulação inicial e de medicamentos já comercializados no mercado nacional. As análises de caracterização dos medicamentos do mercado foram de grande importância para identificar/propor o processo de fabricação dos medicamentos e observar diferenças no uso de excipientes, dando suporte para a definição preliminar das formulações a serem testadas, além do processo de fabricação. O IFA tem grande sensibilidade à temperatura e umidade, degradando-se em duas substâncias dicetopiperazina e enalaprilato. Neste estudo foram ainda realizadas análises físico-químicas de duas formulações de maleato de enalapril 20mg comprimidos simples. Cada formulação foi preparada por um processo diferente granulação via úmida e mistura para compressão direta. Os comprimidos das duas formulações foram acondicionados em dois diferentes materiais de embalagem, por 30 dias, em câmara climática a 30 ºC e 40 ºC com 75% de umidade relativa. Os resultados demonstraram que o processo de granulação via úmida provê maior estabilidade físico-química aos comprimidos, durante o tempo estudado. Os resultados de DRXP e DSC confirmaram a similaridade do medicamento referência com a formulação 1, proposta por granulação via úmida. Foi possível delinear a formulação preliminar e o processo de fabricação adequado para o desenvolvimento da formulação do maleato de enalapril 20mg comprimidos simples. === Hypertension is a major risk factor for cerebrovascular disease and ischemic heart disease, one of the most important causes of morbidity and cardiovascular mortality. There are many classes of antihypertensive agents with many effective representatives in reducing blood pressure. The enalapril maleate, drug aim of this study is a prodrug which, after oral administration, is rapidly absorbed and hydrolyzed to its active metabolite, enalaprilat, a potent inhibitor of angiotensin converting enzyme. By the time it has been given greater attention to the factors that may influence the variability of bioavailability, as the physicochemical determination of active pharmaceutical ingredient (API) and excipients used in the formulation, as well as the manufacturing process. The pre-formulation study is of great importance for drug development of enalapril maleate 20 mg tablets. The active pharmaceutical ingredient (API) has two polymorphs, which are here characterized by powder diffraction X-ray (XRPD) were applied also techniques of thermal analysis such as DSC (differential scanning calorimetry) and TGA (thermogravimetric analysis), but not demonstrated effectiveness in characterizing the API. These techniques have also been applied to characterization of the excipients used in the two proposals for initial formulation and drugs already marketed in the Brazilian market. The analytical characterization of the market drugs were of great importance to identify / propose the drug manufacturing process and observe differences in the use of excipients, providing support for the preliminary setting of the formulations to be tested, besides the manufacturing process. The API has great sensitivity to temperature and humidity, degrade into two substances - diketopiperazine and enalaprilat. In this study, physical and chemical analyzes were performed on two enalapril maleate 20 mg tablets. Each formulation was made by a different process - wet granulation and blend for direct compression. Tablets of the two formulations were placed in two different packaging materials, for 30 days in a climatic chamber at 30 °C and 40 °C with 75 % relative humidity. The results showed that the wet granulation process generates higher physical and chemical stability to the tablets during the studied time. The results of XRPD and DSC confirmed the similarity of the reference medicine with the formulation 1, proposed by the wet granulation. It was possible to delineate the preliminary formulation and manufacturing process suitable for the development of the formulation of enalapril maleate 20 mg tablets.