Disfunção cognitiva e HIV identificação de biomarcadores para o diagnóstico precoce

• Main Author: Amancio, Rodrigo Teixeira
• Other Authors: Silva, Adriana Ribeiro
• Language: Portuguese
• Published: 2016
• Subjects: Biomarcadores; Diagnóstico Precoce; HIV; Manifestações Neurocomportamentais; Análise Espectral; Terapia Antirretroviral de Alta Atividade
• Online Access: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/14227

Made available in DSpace on 2016-05-11T13:01:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 rodrigo_amancio_ioc_dout_2015.pdf: 3004175 bytes, checksum: 091690fa57806fe9a887cddbb1798ae9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 === Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil === Após a implementação da Terapia Antirretroviral combinada (TARVc), observou-se uma melhora importante na sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV, trazendo uma maior prevalência de doenças crônico-degenerativas, incluindo as doenças neurológicas. As manifestações neurológicas, denominadas HANDs (HIV-associated neurcognitive disorders - HAND), interferem na capacidade laborativa e na sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV. Os mecanismos envolvidos no desenvolvimento das HANDs não estão bem estabelecidos, e sua maior compreensão pode impactar num melhor manejo clínico, diagnóstico e terapêutico destes pacientes. Nosso objetivo foi avaliar as relações entre disfunção cognitiva, resposta inflamatória sistêmica e alterações morfológicas e metabólicas cerebrais em uma população de pacientes infectados pelo HIV, assintomáticos, sem exposição prévia à TARVc. Fizemos um estudo transversal, observacional, no qual selecionamos pacientes infectados pelo HIV em acompanhamento ambulatorial no Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI/FIOCRUZ). Os pacientes foram submetidos a uma avaliação neurocognitiva e classificados como normais (N), ou como portadores de alguma alteração cognitiva: déficit cognitivo assintomático (DCA); déficit cognitivo leve (DCL) e demência associada ao HIV (DAH). Além disso, foram coletadas amostras de plasma para dosagem de 37 biomarcadores (inflamatórios e neurodegenerativos); os pacientes foram, também, submetidos a ressonância magnética para avaliação morfológica, espectroscopia e tractografia Incluímos 52 pacientes, com mediana de idade de 33 anos (IQR, 25-75: 28 \2013 43,75), com predomínio do sexo masculino (65%), com mediana da contagem de CD4+ de 578 células/mm3 (IQR, 25-75: 432-743). Destes, 31 (59,5%) apresentaram desempenho cognitivo normal (N), 15 (29%) DCL ou DCA, e 6 (11,5%) DAH, sendo, portanto, a prevalência de HANDs de 40,5%. Comparamos 12 biomarcadores no plasma (pacientes HIV vs não HIV), observamos níveis significativamente maiores nos pacientes infectados pelo HIV em 9 destes: PDGF-BB, IP-10, BDNF, Catepsina D, PAI-1, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, RANTES, sICAM-1. Comparando os níveis destes biomarcadores entre pacientes infectados pelo HIV (N vs DCA+DCL vs DAH), não observamos diferença significativa. Analisando o parênquima (neuroimagem estrutural), não encontramos alterações que justificassem a ocorrência das HANDs. Através da espectroscopia, detectamos um aumento na relação MI/NAA (Mio-Inositol/N-acetil-aspartato) no lobo parietal posterior, em pacientes classificados como portadores de DAH. As análises da tractografia evidenciaram alterações de conectividade de substância branca nos pacientes com DAH, no corpo caloso (CC), na coroa radiada do tálamo anterior (esquerda e direita), no trato corticoespinhal (esquerda e direita), fórceps maior e menor, fascículo fronto-occipital inferior (esquerda e direita), e fascículo uncinado (esquerda e direita) (p <0,05). Dentre os pacientes avaliados, observamos alterações cognitvas sub-diagnosticadas em 40,5% da amostra. Acreditamos que a toxicidade pelo próprio vírus seja o mecanismo mais precoce envolvido no fisiopatologia das HANDs, o que também parece estar relacionado com as alterações de conectividade de substância branca no cérebro desses indivíduos === After combined antiretroviral therapy (cART) implementation there was a significant improvement on HIV infected patient’s survival, which increased the prevalence of chronic degenerative diseases, including neurocognitive diseases. The neurological manifestations, called HANDs (HIV-associated neurcognitive disorders), interfere with work capacity, and survival of HIV infected patients. The mechanisms involved on HANDs development are not well established, and a better understanding can impact directly on clinical management, diagnosis and treatment of those patients. Our objective was to evaluate the relationship between cognitive dysfunction, systemic inflammatory response and brain morphological and metabolic changes in a population of asymptomatic HIV-infected patients, without prior exposure to cART. We did a cross-sectional observational study, in which we selected HIV-infected patients in attendance at the National Institute of Infectious Diseases Evandro Chagas (INI/FIOCRUZ). After neurocognitive evaluation patients classified as normal (N), or as having some cognitive impairment: asymptomatic neurocognitive impairment (ANI); mild neurocognitive disorder (MND) and HIV associated dementia (HAD). We collected plasma samples to evaluate 37 biomarkers (inflammatory and neurodegenerative). The patients underwent MRI to morphological, spectroscopy and tractography evaluation. We included 52 patients, median age of 33 years (IQR, 25-75: 28 to 43.75), with a predominantly male (65%), with 578 median CD4+ counts (IQR, 25-75: 432-743). Among the patients included 31 (59.5%) presented normal cognitive performance (N), 15 (29%) MND or ANI, and 6 (11.5%) HAD, which is a 40,5% of HANDs prevalence. Among 37 biomarkers evaluated we analyzed 12 of them, those that were detectable above 75% of sample tested. Comparing 12 biomarkers in plasma (HIV vs non-HIV), we observed levels statistically higher (p <0.05) in HIV patients in 9 of them: PDGF-BB, IP-10, BDNF, Cathepsin D, PAI-1, PDGF-AA, PDGF-AB / BB, RANTES, sICAM-1. We observe no significant difference in biomarkers levels amog patients stratified by cognitive evaluation (N + vs ANI+MND vs HAD) Cerebral parenchyma evaluated by magnetic ressonace (structural neuroimaging) we did not observed alteration that coud explain the occurrence of HANDs. Analyzing spectroscopy we observed an increase in the ratio MI/NAA (myo-inositol / N-acetyl-aspartate), in posterior parietal lobe in patients classified as HAD. Analyzing tractography data we observed white matter connectivity integrity altered in patients with HAD, in the corpus callosum (CC), in corona radiata of the anterior thalamus (left and right) in costicoespinhal tract (left and right), major and minor forceps, fronto-occipital (left and right), and the uncinate fasciculus (left and right) (p <0.05). Among asymptomatic HIV-infected patients, we observe cognitive changes under diagnosed in 40.5% of our sample. Among the main mechanisms involved in the pathophysiology of HANDs, toxicity by the virus itself seems to be the earliest and most important, which seems to be related to white matter connectivity changes in the brain of patients with HANDs. === 2016-08-02