Fatores genéticos e clínicos relacionados à infecções pelo HIV-1 e HTLV-1.

• Main Author: Rego, Filipe Ferreira de Almeida
• Other Authors: Oliveira, Tulio de
• Language: Portuguese
• Published: 2016
• Subjects: HTLV-1; HIV-1; LTR; Resistência aos antirretrovirais; Coinfecção; Drug resistance; coinfection
• Online Access: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13522

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio ([e-mail]) on 2016-04-04T18:19:56Z No. of bitstreams: 1 Filipe Ferreira de Almeida Rego Fatores....pdf: 6473179 bytes, checksum: 008855484cf612885a04f114f51214ba (MD5) === Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio ([e-mail]) on 2016-04-04T18:20:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Filipe Ferreira de Almeida Rego Fatores....pdf: 6473179 bytes, checksum: 008855484cf612885a04f114f51214ba (MD5) === Made available in DSpace on 2016-04-04T18:20:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Filipe Ferreira de Almeida Rego Fatores....pdf: 6473179 bytes, checksum: 008855484cf612885a04f114f51214ba (MD5) Previous issue date: 2014 === Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Ba, Brasil === Nesta tese foram realizados três trabalhos distintos sendo que todos envolvem identificar possíveis fatores genéticos ou clínicos relacionados com a infecção pelo HIV-1 ou pelo HTLV-1 ou por ambos. No primeiro trabalho nós objetivamos identificar mutações que poderiam estar relacionadas com o desenvolvimento da TSP/HAM ou carga proviral. Para isto sequenciamos a região LTR5’ do HTLV-1 por Ion Torrent para verificar mutações com baixa frequência. Nós encontramos mutações em 52 posições que estavam presentes em mais de um indivíduo, porém apenas 11 destas estavam presentes em TFBS previamente descritos. Três mutações que não estavam presentes em TFBS previamente descritos foram estatisticamente significantes quando comparadas entre os grupos," sendo" que" estes" sítios" podem" ser" importantes" para" a"mediação" da" transcrição" viral."No" segundo" estudo" nós" objetivamos determinar a prevalência do genótipo selvagem em Hlabisa, Kwazulu-Natal na África do Sul além de identificar possíveis fatores associados a presença deste genótipo em 220 pacientes submetidos a ART. O genótipo selvagem foi detectado em 28 amostras (12,7%). Selecionamos 11 pacientes para realizar o sequenciamento pelo Ion Torrent, nove confirmaram não ter mutações de resistência aos antirretrovirais em alta frequência. Foi encontrada uma alta contagem de CD4+ no início da terapia associado a falha terapêutica assim como uma alta carga viral antes da genotipagem e não foi encontrado associação entre aderência a terapia auto-reportada e a presença do genótipo selvagem. Aproximadamente um em cada oito adultos que falham a terapia possuem o genótipo selvagem sendo este dado confirmado através de sequenciamento de nova geração. Devido ao alto número de genótipos selvagem encontrados, o teste de resistência genotípica deve ser solicitado para se obter um melhor desfecho clinico em níveis individuais e populacionais. No terceiro estudo nós analisamos as diferenças na contagem de linfócitos T CD4+ entre indivíduos infectados apenas com o HIV-1 e indivíduos coinfectados HIV-1/HTLV-1 com falha terapêutica, além de analisarmos a soroprevalência do HTLV-1 em indivíduos infectados pelo HIV-1. Foram encontrados oito pacientes coinfectados (2,1%) dos 381 pacientes analisados. Nós não observamos nenhuma diferença estatística quando analisamos transversalmente os dados clínicos dos pacientes, exceto na primeira contagem de linfócitos T CD4+ após o início do tratamento que estava maior nos indivíduos coinfectados (p=0.03). A análise multivariada longitudinal mostrou que a media de linfócitos T CD4+ ao longo do tratamento, foi estatisticamente maior nos pacientes coinfectados levando em consideração características demográficas, carga viral, fatores relacionados a terapia, entre outros. Nos pacientes coinfectados também não foram encontrados marcadores de HLA relacionados com os supressores de elite do HIV-1. Os dados deste trabalho sugerem que os pacientes coinfectados em terapia antirretroviral deveriam ter um acompanhamento clínico diferenciado dos indivíduos apenas infectados pelo HIV-1, pois a coinfecção poderia estar levando ao aumento do número dos linfócitos T CD4+ sem um possível ganho de resposta imune. === We performed three studies to analyze risk factors associated with retroviruses infections. In the first study we attempted to analyze mutations related to TSP/HAM development or proviral load. For that purpose we have sequenced the LTR 5’ region of HTLV-1 by Ion Torrent. We found that mutations in 52 positions were present in more than one individual, but only 11 were present in the previously described TFBS. Three mutations that were not present in the previously described TFBS were statistically significant comparing groups. Despite the absence of previously described TFBS, these sites might be important for the viral transcription. In the second study we analyzed the prevalence of HIV-1 wild type genotype in adults failing first-line ART. A total of 220 adults were included. The wild type genotype was detected by population sequencing in 28 (12.7%). No major drug resistance mutations were detected by deep sequencing for 81.8% (9/11) of those sampled. Higher baseline CD4+ cell count was associated with a greater likelihood of wild type genotype as was a higher viral load prior to resistance testing but there was no evidence of an association between selfreported adherence and the presence of wild type genotype. Approximately one in eight adults failing first-line ART had wild type genotype and this result was confirmed trough deep sequencing in some samples. Access to genotypic resistance testing may be required in this region to achieve optimal individual-level and population-level outcomes. In the third study we proposed to verify the prevalence of HTLV-1 and to statistically assess differences in CD4+ counts between HTLV-1/HIV-1 co-infected and HIV-1 mono-infected patients living in rural KwaZulu-Natal. The HTLV-1 seroprevalence was 2.1% (8 out 381 patients). The patients were grouped by HTLV-1/HIV-1 co-infected and HIV-1 mono-infected status for the statistical analysis. There were no cross-sectional differences between the groups regarding CD4+ count before therapy, CD4+ count at genotype, age, gender, viral load, duration of ART, immunological failure, ART failure and first ART regimen. However, the first CD4+ count after treatment was higher in the co-infected group (p=0.03). A multivariate, longitudinal model showed that the mean CD4+ count over time for the HTLV-1/HIV-1 coinfected group was significantly higher than the HIV mono-infected group (p<0.05) when adjusting for demographic characteristics, viral load and ART treatment factors. This finding was independent of expression of HLA Class 1 genotypes previously associated with HIV-1 infected elite suppressors. This study suggests that the increase of CD4+ count after therapy suggests a differential clinical management for the HTLV-1/HIV-1 co-infected patients should be implemented.