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Previous issue date: 2014 === Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Ba, Brasil === Nesta tese foram realizados três trabalhos distintos sendo que todos envolvem identificar
possíveis fatores genéticos ou clínicos relacionados com a infecção pelo HIV-1 ou pelo
HTLV-1 ou por ambos. No primeiro trabalho nós objetivamos identificar mutações que
poderiam estar relacionadas com o desenvolvimento da TSP/HAM ou carga proviral. Para
isto sequenciamos a região LTR5’ do HTLV-1 por Ion Torrent para verificar mutações com
baixa frequência. Nós encontramos mutações em 52 posições que estavam presentes em mais
de um indivíduo, porém apenas 11 destas estavam presentes em TFBS previamente descritos.
Três mutações que não estavam presentes em TFBS previamente descritos foram
estatisticamente significantes quando comparadas entre os grupos," sendo" que" estes" sítios"
podem" ser" importantes" para" a"mediação" da" transcrição" viral."No" segundo" estudo" nós"
objetivamos determinar a prevalência do genótipo selvagem em Hlabisa, Kwazulu-Natal na
África do Sul além de identificar possíveis fatores associados a presença deste genótipo em
220 pacientes submetidos a ART. O genótipo selvagem foi detectado em 28 amostras
(12,7%). Selecionamos 11 pacientes para realizar o sequenciamento pelo Ion Torrent, nove
confirmaram não ter mutações de resistência aos antirretrovirais em alta frequência. Foi
encontrada uma alta contagem de CD4+ no início da terapia associado a falha terapêutica
assim como uma alta carga viral antes da genotipagem e não foi encontrado associação entre
aderência a terapia auto-reportada e a presença do genótipo selvagem. Aproximadamente um
em cada oito adultos que falham a terapia possuem o genótipo selvagem sendo este dado
confirmado através de sequenciamento de nova geração. Devido ao alto número de genótipos
selvagem encontrados, o teste de resistência genotípica deve ser solicitado para se obter um
melhor desfecho clinico em níveis individuais e populacionais. No terceiro estudo nós
analisamos as diferenças na contagem de linfócitos T CD4+ entre indivíduos infectados
apenas com o HIV-1 e indivíduos coinfectados HIV-1/HTLV-1 com falha terapêutica, além
de analisarmos a soroprevalência do HTLV-1 em indivíduos infectados pelo HIV-1. Foram
encontrados oito pacientes coinfectados (2,1%) dos 381 pacientes analisados. Nós não
observamos nenhuma diferença estatística quando analisamos transversalmente os dados
clínicos dos pacientes, exceto na primeira contagem de linfócitos T CD4+ após o início do
tratamento que estava maior nos indivíduos coinfectados (p=0.03). A análise multivariada
longitudinal mostrou que a media de linfócitos T CD4+ ao longo do tratamento, foi
estatisticamente maior nos pacientes coinfectados levando em consideração características
demográficas, carga viral, fatores relacionados a terapia, entre outros. Nos pacientes
coinfectados também não foram encontrados marcadores de HLA relacionados com os
supressores de elite do HIV-1. Os dados deste trabalho sugerem que os pacientes coinfectados
em terapia antirretroviral deveriam ter um acompanhamento clínico diferenciado dos
indivíduos apenas infectados pelo HIV-1, pois a coinfecção poderia estar levando ao aumento
do número dos linfócitos T CD4+ sem um possível ganho de resposta imune. === We performed three studies to analyze risk factors associated with retroviruses infections. In
the first study we attempted to analyze mutations related to TSP/HAM development or
proviral load. For that purpose we have sequenced the LTR 5’ region of HTLV-1 by Ion
Torrent. We found that mutations in 52 positions were present in more than one individual,
but only 11 were present in the previously described TFBS. Three mutations that were not
present in the previously described TFBS were statistically significant comparing groups.
Despite the absence of previously described TFBS, these sites might be important for the viral
transcription. In the second study we analyzed the prevalence of HIV-1 wild type genotype in
adults failing first-line ART. A total of 220 adults were included. The wild type genotype was
detected by population sequencing in 28 (12.7%). No major drug resistance mutations were
detected by deep sequencing for 81.8% (9/11) of those sampled. Higher baseline CD4+ cell
count was associated with a greater likelihood of wild type genotype as was a higher viral
load prior to resistance testing but there was no evidence of an association between selfreported
adherence and the presence of wild type genotype. Approximately one in eight adults
failing first-line ART had wild type genotype and this result was confirmed trough deep
sequencing in some samples. Access to genotypic resistance testing may be required in this
region to achieve optimal individual-level and population-level outcomes. In the third study
we proposed to verify the prevalence of HTLV-1 and to statistically assess differences in
CD4+ counts between HTLV-1/HIV-1 co-infected and HIV-1 mono-infected patients living
in rural KwaZulu-Natal. The HTLV-1 seroprevalence was 2.1% (8 out 381 patients). The
patients were grouped by HTLV-1/HIV-1 co-infected and HIV-1 mono-infected status for the
statistical analysis. There were no cross-sectional differences between the groups regarding
CD4+ count before therapy, CD4+ count at genotype, age, gender, viral load, duration of
ART, immunological failure, ART failure and first ART regimen. However, the first CD4+
count after treatment was higher in the co-infected group (p=0.03). A multivariate,
longitudinal model showed that the mean CD4+ count over time for the HTLV-1/HIV-1 coinfected
group was significantly higher than the HIV mono-infected group (p<0.05) when
adjusting for demographic characteristics, viral load and ART treatment factors. This finding
was independent of expression of HLA Class 1 genotypes previously associated with HIV-1
infected elite suppressors. This study suggests that the increase of CD4+ count after therapy
suggests a differential clinical management for the HTLV-1/HIV-1 co-infected patients
should be implemented.
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