Reações de abertura regiosseletiva de epóxidos a-metilestirênicos visando a síntese e avaliação do potencial antituberculose de aminoálcoois e oxazolidinonas

• Main Author: Camila Bernardes do Nascimento
• Other Authors: Fernando César de Macedo Júnior .
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Exatas. Programa de Pós-Graduação em Química. 2018
• Online Access: http://www.bibliotecadigital.uel.br/document/?code=vtls000219593

As reações de abertura de epóxidos por nucleófilos são particularmente úteis considerando sua versatilidade para estabelecer novas ligações covalentes com diversos compostos. Nucleófilos aniônicos tendem a atacar o carbono menos bloqueado estericamente da oxirana não simétrica atráves de um controle estérico. Já o tratamento do epóxido com nucleófilos neutros sob catálise ácida leva ao desenvolvimento de um estado de transição catiônico, no qual o controle eletrônico predomina. Uma das rotas de síntese mais comum para oxazolidinonas utiliza aminoalcoóis como materiais de partida que, por sua vez, podem ser obtidos pela abertura regiosseletiva de epóxidos por aminas nucleofílicas. Atualmente, uma variedade de oxazolidinonas vem sendo aplicada no tratamento de doenças advindas de infecções bacterianas incluindo a tuberculose, que é uma doença crônica, infecciosa e transmissível causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis. No ano de 2016, mais de 10 milhões de novos casos surgiram em todo o mundo e estima-se que quase dois milhões de pessoas morreram em sua decorrência. Devido à necessidade de antibióticos mais eficientes, menos tóxicos, de baixo custo e menor tempo de tratamento, faz-se necessário o desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos. Neste trabalho, foram obtidos quarenta e cinco aminoálcoois (em 17 a 98% de rendimento) através de reações de abertura regiosseletivas de três epóxidos α-metilestirênicos com diferentes aminas, que foram convertidos em quinze oxazolidinonas (em 72-100% de rendimento). Todas estas substâncias foram testadas frente a M. tuberculosis. Na série 1, composta por 21 aminoálcoois alifáticos, 6 substâncias apresentaram atividade antituberculose, sendo que uma apresentou valores de CIM (µM) comparáveis com o etambutol. Além disso, visto que a reação de abertura de epóxido com predomínio do controle eletrônico reacional sob catálise ácida representa uma estratégia pouco explorada, foi realizado um estudo das reações dos epóxidos sintetizados frente a silil enóis éteres na presença de TiCl4 visando o desenvolvimento desta metodologia. Os testes de abertura sob catálise ácida mostraram predominantemente a formação do regioisômero esperado para um controle eletrônico, enquanto a regiosseletividade da reação de abertura dos epóxidos com aminas variou conforme as propriedades estereoeletrônicas dos materiais de partida. === Nucleophilic opening reactions are often useful in their versatility for the planning of new covalent bonds with several compounds. Anionic nucleophiles tend to attack the less sterically hindered carbon of non-symmetrical oxirane through steric control. However, the treatment of epoxide with neutral nucleophiles under acid catalysis leads to the development of a cationic transition state, predominated by electronic control. One of the most frequent synthesis for oxazolidinones uses amino acids as the starting materials that can be used during the opening of the epoxides by nucleophilic amines. Currently, a variety oxazolidinones has been applied in the treatment of diseases resulting from bacterial infections including tuberculosis, which is a chronic, infectious and transmissible disease caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis. In 2016, more than 10 million new cases have appeared worldwide and it is estimated that almost two million people died as a result. Due to the need for more efficient antibiotics, lower toxicity, low cost and shorter treatment time, it is necessary to develop new anti-mycobacterial agents. In this work, fourty-five amino alcohols (17-98% yield) were obtained by regioselective opening reactions of three α-methylstyrene epoxides with different amines which were converted to oxazolidinones (72-100% yield). All these substances were tested against M. tuberculosis. In the series 1, composed by 21 aliphatic aminoalcohols, 6 substances were active, and one presented MIC values (μM) comparable to ethambutol. In addition, since the epoxide opening reaction with predominance of the reactive electronic control under acid catalysis represents a less explored strategy, a study of the reactions of the epoxides with silyl enols ethers in the presence of TiCl4 was carried out aiming the development of this methodology. The opening tests under acid catalysis showed predominantly the formation of the regioisomer expected for an electronic control while the regioselectivity of opening epoxides reactions with amines varied according to the stereoelectronic properties of the starting materials.