Alterações metabólicas na caquexia induzida por tumor Walker-256 em ratos : anormalidades de parâmetros plasmáticos e hepáticos

• Main Author: Priscila Cassolla
• Other Authors: Helenir Medri de Souza .
• Language: Portuguese
• Published: Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimental. 2008
• Online Access: http://www.bibliotecadigital.uel.br/document/?code=vtls000128857

A caquexia, síndrome associada à perda de peso e redução da ingestão de alimentos, ocorre em muitas doenças crônicas como o câncer e é importante causa de morbidade e mortalidade. Relativamente pouco é conhecido sobre as alterações metabólicas na caquexia, suas causas e tratamento. O objetivo do presente estudo foi o estabelecimento do modelo de caquexia induzida por tumor Walker-256 em ratos e a caracterização do perfil metabólico plasmático e hepático nesta condição. Para a implantação do tumor, células Walker-256 foram injetadas subcutaneamente no flanco direito traseiro de ratos machos Wistar na concentração de 8x107 células/animal. No 5º, 8º, 11º e 14º dia após a inoculação das células avaliou-se as massas corporal, tumoral e do músculo gastrocnêmio, a ingestão alimentar, o conteúdo de glicogênio hepático e a concentração de vários parâmetros plasmáticos (colesterol, triacilgliceróis, ácidos graxos livres, glicerol, lactato, uréia e glicose). A maioria das análises também foi feita em animais submetidos a um esquema de alimentação reduzida (animais controle pair fed), semelhante a dos animais com tumor portadores de anorexia, ou em animais controles com alimentação ad libitum. Foram também avaliados, no 12º dia de desenvolvimento tumoral, a neoglicogênese e o consumo de oxigênio hepáticos a partir de vários precursores de glicose (alanina 2,5 mM, piruvato 5 mM, lactato 2 e 8 mM e glicerol 2 mM) em estudos de perfusão de fígado in situ. Nestes experimentos os animais portadores de tumor e seus controles foram submetidos a 24 horas de privação alimentar. Todos os dados obtidos foram testados quanto à distribuição e homogeneidade das variâncias e testes estatísticos adequados foram empregados para análise dos resultados. De uma forma geral, especialmente no 14º dia após a inoculação das células Walker-256, os animais portadores do tumor apresentaram: a) redução (p<0,05) da massa corpórea e perda de massa muscular; b) redução (p<0,05) da ingestão alimentar, glicemia e do conteúdo de glicogênio hepático; c) aumento (p<0,05) dos triacilgliceróis, ácidos graxos livres, lactato e uréia plasmáticos e d) não alteração (p>0,05) no colesterol e glicerol plasmático. Estas alterações não ocorreram nos animais controle pair fed, exceto a glicemia e o conteúdo de glicogênio hepático, e em sua maioria acompanhou o aumento progressivo da massa tumoral. Adicionalmente, houve inibição (p<0,05) da neoglicogênese e do consumo de oxigênio hepáticos nos animais portadores de tumor (12o dia) quando os precursores utilizados foram a alanina, o piruvato ou o lactato 2 mM, mas não (p>0,05) o glicerol ou o lactato 8 mM. Os resultados indicam que, além dos sinais característicos da síndrome da caquexia como emagrecimento, catabolismo muscular e anorexia, os animais portadores de tumor Walker-256 apresentam várias alterações metabólicas plasmáticas e hepáticas, algumas das quais se iniciam já no 5º dia após a inoculação das células tumorais, e são acentuadas no decorrer do desenvolvimento do processo caquético. As evidências de que as alterações do perfil metabólico dos animais portadores de tumor não foram encontradas nos animais controle pair fed indicam que as mesmas não são decorrentes da menor ingestão alimentar. Estas alterações, e também as observadas na neoglicogênese, provavelmente, são mediadas por fatores produzidos pelo tumor ou pelo hospedeiro (citocinas) em resposta à presença do tumor. === Cachexia, syndrome associated with loss of weight and reduction in food intake, occurs in many chronic diseases, as cancer, and it is an important cause of morbity and mortality. Relatively little is known about metabolic alterations in cachexia, its causes and treatment. The present study’s objective was the establishment of a model of Walker-256 tumor-induced cachexia in rats and the characterization of plasmatic and hepatic metabolic profile in this condition. For tumor implantation, Walker-256 cells were injected subcutaneously into the back right flank of Wistar male rats at concentration of 8x107 cells/animal. On the 5th, 8th, 11th and 14th day post-inoculation of cells, corporal, tumoral and gastrocnemius muscle masses, food intake, content of hepatic glycogen and concentration of several plasmatics parameters (cholesterol, triacylglycerols, free fatty acids, glycerol, lactate, urea and glucose) were evaluated. Most of the analyses also were made in animals submitted to a scheme of reduced feeding (pair fed control animal), like anorexia-bearing animals with tumor, or in controls with feeding ad libitum. In addition, on 12th day of tumoral development, the hepatic gluconeogenesis and oxygen uptake from severals precursors of glucose (alanine 2,5 mM, pyruvate 5 mM, lactate 2 e 8 mM e glycerol 2 mM) in situ liver perfusion studies were evaluated. In these experiments the tumor-bearing animals and its controls were submitted to 24 hours of alimentary privation. All obtained data were tested in respect distribution and variances homogeneity and suitable statistical tests were employed to analyse the results. In general, especially on 14th day post-inoculation of Walker-256 cells, the tumor-bearing animals presented: a) reduction (p<0,05) of corporal mass and loss of muscular mass; b) reduction (p<0,05) of food intake, glycemia and content of hepatic glycogen; c) increased (p<0,05) plasmatics triacylglycerols, free fatty acids, lactate and urea and d) no change (p>0,05) in plasmatic cholesterol and glycerol. These changes did not occur in pair fed control animals, except the glycemia and the content of hepatic glycogen, and in its majority it followed the gradual increase of the tumoral mass. Addicionally, there was inhibition (p<0,05) of hepatic gluconeogenesis and oxygen uptake in the tumor-bearing animals (12th day) when the precursors used were alanine, pyruvate or lactate 2 mM, but not (p>0,05) the glycerol or lactate 8 mM. The results indicates that, beyond of caracteristic signals of the cachexia syndrome such as weakning, muscular catabolism and anorexia, the Walker-256 tumor-bearing animals presented several plasmatic and hepatic metabolic alterations, some of which were already initiated on the 5th day post-inoculation of tumoral cells, and were accented during the development of cachectic process. The evidences that the alterations of the metabolic profile of tumor-bearing animals were not found in pair fed control animals indicates that they aren’t deccurrent of lower food intake. These alterations, and also the ones observed on gluconeogenesis, probably, are mediated by factors produced by the tumor or the host (cytokines) in reply to the presence of tumor.