Efeitos morfológicos, histológicos e moleculares dos moduladores seletivos dos receptores de estrogênios tamoxifeno e raloxifeno na prevenção primária de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas

• Main Author: Lincon Jo Mori
• Other Authors: Edmund Chada Baracat
• Language: Portuguese
• Published: Universidade de São Paulo 2007
• Subjects: Carcinógenos; DMBA; Modelos animais; Neoplasias da mama/induzido quimicamente; Raloxifeno; Ratos; Tamoxifeno; Animal models; Breast cancer/chemically induced; Carcinogens; Raloxifene; Rats; Tamoxifen
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5139/tde-19022009-132827/

O câncer de mama é a neoplasia mais comum na população feminina, representando até um terço dos novos diagnósticos de neoplasia nessa população em algumas regiões do mundo. A prevenção primária ou secundária constitui a pedra fundamental no controle do câncer de mama; depende da identificação dos determinantes da doença, em termos de iniciação e promoção. Aproximadamente, 48.930 novos casos de câncer de mama são detectados anualmente no Brasil, tornando-se um sério problema de saúde pública. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a ação e diferenças de dois SERMs, tamoxifeno (TAM) e raloxifeno (RAL), na quimioprevenção de tumores mamários quimicamente induzidos em ratas. Foram estudados três grupos homogêneos (DMBA ou 7,12-Dimetilbenzantraceno, TAM e RAL) compostos de 20 ratas adultas da raça Sprague-Dawley com tumores induzidos quimicamente pelo carcinógeno DMBA. As ratas, com 40 a 50 dias de vida, receberam a substância em dose única, por gavagem. Nos grupos TAM e RAL, os animais receberam os SERMs, diariamente, por via oral, 10 dias antes e por mais 80 dias após a indução química com o DMBA. A ação destes SERMs na quimioprevenção de tumores mamários, como também as características morfológicas e histopatológicas dos tumores induzidos, a porcentagem de receptores de estrogênio e a atividade proliferativa da célula tumoral pelo Ki67 foram analisadas. A expressão angiogênica em cada grupo e suas diferenças foram avaliadas com o método qRT-PCR. Após a análise estatística dos resultados observou-se, em relação aos três grupos, que não houve diferenças significantes quanto ao peso, tipo histológico do tumor formado, porcentagem dos receptores de estrogênio e a média do tamanho tumoral. Houve diferenças estatísticas quanto a: 1) número de ratas que desenvolveram tumores (DMBA 100%, tamoxifeno 35% e raloxifeno 15%) ; 2) indução do aparecimento do tumor (DMBA = 32 dias, TAM=46 dias e RAL=57 dias); 3) média, por rata, de tumores formados em cada grupo (DMBA=4,5 tumores, TAM=1,33 tumores e RAL=1,28 tumores); 4) porcentagem de células Ki-67 positivas nos tumores: DMBA 85% dos casos Ki67= 75% a 80%, 15% dos casos Ki67=50%; TAM 43% dos casos Ki57=50% e 57% dos casos Ki67=75% ,e RAL 100% dos casos Ki67=50%; 5) grau histológico tumoral: DMBA 100% grau 3; TAM 71% grau 2 e 29% grau 3 , RAL 100% grau 2; 6) a avaliação da expressão de fatores angiogênicos: nos grupos TAM vs DMBA apresentou maior expressão nos genes Angpt1, Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14,Mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa e Vegfc. No grupo RAL vs DMBA, apresentaram maior expressão os genes Hif1a, Itgab3 , Pgf, Plau, Tek e Vegfc. Este grupo mostrou, ainda, menor expressão dos genes Fgf6 e Pecam. Neste modelo experimental, houve maior eficácia do raloxifeno em relação ao tamoxifeno na quimioprevenção mamária; possivelmente, esta maior proteção esteja relacionada com os diferentes fatores angiogênicos expressos nos dois grupos. === Breast cancer is the most common neoplastic disease in the female population, accounting for up to one third of new cancer cases in women in some regions of the world. Prevention, either primary or secondary, is essential for breast cancer control, which depends on identification of the determining factor of the disease, both for initiation and promotion. About 48,930 new cases of breast cancer are detected annually in Brazil, creating a serious Public Health problem. The primary objective of the present study was to determine the action of two SERMs (tamoxifen and raloxifene) as chemopreventive agents and to check the differences between them. The secondary objectives were to evaluate morphological and histological aspects, the percentage of estrogen receptor and proliferative mammary activity (Ki67), and expression of 84 genes involved in modulating the biological process of angiogenesis by qRT-PCR array. Young female Sprague-Dawley rats had chemically-induced tumors by DMBA (7,12Dimethylbenzanthracene) administered by gavage between the ages of 40 to 50 days old. They were divided into three groups: DMBA, TAM and RAL; the two latter groups received SERMs 10 days before DMBA and for 80 days after it. Data analyses showed: 1) the number of rats that developed tumors in each group (DMBA = 20 rats - 100%; TAM = 7 rats - 35%; RAL = 3 rats -15%); 2) induction of tumor onset (DMBA = 32 days, TAM = 46 days, RAL = 57 days); 3) number of tumors formed in each group by individual rat (DMBA = 4.5; TAM = 1.33, and RAL = 1.28); 4) the percentage of Ki67 positive cells in tumors (DMBA = 50 to 80%, TAM = 50 to 75%, and RAL = 50%); 5) histological grade of mammary tumor (DMBA = 100% grade 3, TAM = 71% grade 2 and 29% grade 3, and RAL = 100% grade 2); 6) assessment of expression of angiogenic factors. TAM group compared to DMBA group showed greater expression of the following genes: Angpt2, Hqf, Hif1a, Itgab3, Lep, Mapk14, mmp19 predicted, Nrp1, Pgf, Plau, Serpinf1, Tgfb1, Tgfb2, Tek, Timp3, TNF, Vegfa and Vegfc. RAL group compared to DMBA group showed greater expression of genes Hif1a, Itgab3, Pgf, Plau, Tek and Vegfc; in addition, in this group, genes Fgf6 and Pecam had less expression. In conclusion, in this experimental model, the raloxifene group proved to be more efficient than the tamoxifen group in mammary chemoprevention. The results can be possibly associated with different expressions of angiogenic factors in both groups