Planejamento e sintese de compostos potencialmente ligantes dos receptores 5-HT2C e H4

• Main Author: João Paulo dos Santos Fernandes
• Other Authors: Elizabeth Igne Ferreira
• Language: Portuguese
• Published: Universidade de São Paulo 2012
• Subjects: Agonistas serotoninérgicos; Anti-histamínicos; Planejamento de fármacos; QSAR; Síntese de fármacos; Antihistamines; Drug design; Drug synthesis; Serotoninergic agonists
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-18022013-135502/

A serotonina e a histamina são duas das mais importantes aminas biogênicas do organismo. Regulam série de funções fisiológicas, como fluxo sanguíneo, temperatura corpórea, sono, fome, liberação de hormônios, comportamento afetivo e humor, entre outras. Assim, há grande interesse no planejamento e desenvolvimento de fármacos que interferem na transmissão serotoninérgica e histaminérgica, para futura aplicação como antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos e anorexígenos, além de perifericamente, apresentarem possíveis ações antiinflamatórias. O objetivo deste trabalho é apresentar a síntese de compostos contendo os núcleos pirrolquinolínico, benzoindólico e benzodiidrofurânico com potencial atividade ligante nos receptores 5-HT2C e H4, assim como avaliar a seletividade desses compostos em comparação aos receptores 5-HT2A/B e H3. Sintetizou-se série de compostos utilizando reações de alilação, adição à carbonila, termociclização, rearranjo de Claisen, iodociclização e substituição nucleofílica para a obtenção dos compostos finais. Estudos de otimização de síntese por metodologia de superfície de resposta também são apresentados, assim como estudos de relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica de compostos ligantes dos receptores 5-HT2C e H4. === Serotonin and histamine are two major biogenic amines in the body. They regulate several physiological functions such as blood flow, body temperature, sleep, hunger, hormone release, emotional behavior and mood, among others. Thus, there is great interest in the design and development of drugs that interfere with serotoninergic and histaminergic transmission, for future use as antidepressants, antipsychotics, anxiolytics and anorectic, and peripherally, possible anti-inflammatory actions. The aim of this work is to present the synthesis of compounds containing the pyrroloquinoline, benzoindole and benzodihydrofurane nucleus with potential binding activity to 5-HT2C and H4 receptors, as well as to evaluate the selectivity of these compounds in comparison to 5-HT2A/B and H3. Series of compounds were synthesized using allylation, carbonyl addition, thermal cyclization, Claisen rearrangement, iodocyclization and nucleophilic substitution reactions. Optimization studies for the synthesis using response surface methodology are also presented, as well as quantitative structure-activity relationships studies of ligands of 5-HT2C and H4 receptors.