Análise das proteínas EGFR e p-AKT como fatores preditivos a resposta terapêutica à quimioterapia e radioterapia combinada ao Erlotinibe em pacientes com carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço, localmente avançado

• Main Author: Izabella Costa Santos
• Other Authors: Pedro Michaluart Junior
• Language: Portuguese
• Published: Universidade de São Paulo 2010
• Subjects: Carcinoma de células escamosas; Erlotinibe; Neoplasias de cabeça e pescoço; Radioterapia; Receptor do fator de crescimento epidérmico; Chemotherapy; Epidermal growth factor receptor; Erlotinib; Head and neck neoplasms; Radiotherapy; Squamous cell carcinoma
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5132/tde-01022011-174426/

Introdução: O Erlotinibe é um inibidor oral da tirosina quinase localizada no domínio intracelular do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). É uma droga ativa contra o carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECCP) que apresenta alta expressão deste receptor, demonstrando desta forma possível sinergismo com a quimioterapia e a radioterapia. Objetivo: Avaliar a expressão do EGFR e da proteína Akt fosforilada por imuno-histoquímica como fator preditivo a resposta terapêutica ao Erlotinibe em um estudo fase II que incluiu 32 pacientes com CECCP localmente avançado; também foram analisados mutações do gene EGFR nos éxons 18,19,20 e 21. Pacientes e métodos: Neste estudo pacientes portadores de CECCP localmente avançado foram tratados com uma combinação de Cisplatina 100mg/m2 intravenoso, administrada nos dias 8, 29 e 50 do tratamento; e radioterapia na dose de 70 Gy administrada em 39 frações a partir do dia 8. O Erlotinibe foi iniciado uma semana antes da radioterapia e mantido até o último dia da radioterapia. Biópsias pré-tratamento, extraídas dos blocos de parafina, foram analisadas por imunohistoquímica para avaliar a expressão do EGFR e da Akt fosforilada. O resultado dessas amostras foi quantificado por um programa de análise digital de imagem. O status mutacional do gene EGFR (nos éxons 18, 19,20 e 21) foi analisado utilizando PCR convencional e sequenciamento. Resultados: A resposta completa ao tratamento ocorreu em vinte pacientes (62,5%), sendo que dois foram tratados com Laringectomia de resgate e ficaram sem evidência de doença. A análise de sobrevida com relação ao estadiamento e com o sítio anatômico evidenciou diferença estatisticamente significativa (p= 0.05). A análise das proteínas EGFR e p-Akt por imuno-histoquímica, quando os sítios estavam agrupados não apresentou valor preditivo de resposta ao tratamento; no entanto ao avaliarmos os sítios anatômicos separadamente, apenas a quantificação de EGFR em hipofaringe foi uma variável preditiva de resposta ao tratamento com erlotinibe (p=0.05). Em relação às análises moleculares nenhuma mutação foi detectada no seqüenciamento dos éxons estudados da proteína EGFR. Conclusão: A expressão do EGFR parece ser um fator preditivo à reposta terapêutica, no entanto outros estudos com identificação de outros biomarcadores e amostras maiores são necessários para elucidar quais pacientes com CECCP podem ser beneficiados com este tratamento === Purpose: Erlotinib, an oral tyrosine-kinase inhibitor, is active against squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) and possibly has a synergistic interaction with chemotherapy and radiotherapy. We investigated the expression of EGFR and phosphorylated AKT by immunohistochemistry as predictors of response to Erlotinib in a cohort of 32 locally advanced HNSCC, enrolled in a Phase II trial. In addition, we assessed mutation on hotspots of EGFR gene (exons18,19,20,21). Patients and Methods: This study was conducted in a Phase I/II trial of cisplatin 100 mg/m2 on days 8, 29 and 50; and radiotherapy 70 Gy starting on day 8. Erlotinib was started orally 1 week before chemo radiation and continued daily just to the last day of chemo radiation. Pretreatment archival tumor specimens were evaluated for EGFR and phosphorylated-Akt (p-Akt) by immunohistochemistry. These immunostains were quantified by digital image analysis. EGFR gene mutational status was also assessed using conventional PCR and sequencing. Results: Complete response to treatment occurred in twenty patients (62.5%), and two were treated with salvage laryngectomy and were without evidence of disease. Survival analysis in relation to the staging and the tumor site showed a statistically significant difference (p = 0.05). Analysis of EGFR protein and p-Akt by immunohistochemistry, when sites were grouped showed no predictive value for treatment response, however when evaluating the anatomical sites separately, only the quantification of EGFR in the hypopharynx was a significant predictor of response to treatment with erlotinib (p = 0.05). Regarding the molecular analysis no mutations were detected in the sequencing of the exons studied EGFR protein. Conclusion: The expression of EGFR seems to be a predictive factor for response to therapy, although other studies with identification of other biomarkers and larger samples are needed to elucidate which patients may benefit HNSCC with this treatment