CuT-REMD : uma nova abordagem para predi??o de estruturas terci?rias de prote?nas baseada em raio de corte incremental

• Main Author: Paes, Thiago Lipinski
• Other Authors: Souza, Osmar Norberto de
• Format: Others
• Language: Portuguese
• Published: Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul 2017
• Subjects: Replica Exchange Molecular Dynamics; Raio de Corte Incremental; Predi??o de Estruturas de Prote?nas; Amostragem; CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::CIENCIA DA COMPUTACAO
• Online Access: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7635

Submitted by Caroline Xavier ([e-mail]) on 2017-08-25T13:27:56Z No. of bitstreams: 1 TES_THIAGO_LIPINSKI_PAES_COMPLETO.pdf: 7285473 bytes, checksum: 4dab05982a53386f1d5dd2202a2f9b21 (MD5) === Made available in DSpace on 2017-08-25T13:27:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TES_THIAGO_LIPINSKI_PAES_COMPLETO.pdf: 7285473 bytes, checksum: 4dab05982a53386f1d5dd2202a2f9b21 (MD5) Previous issue date: 2017-03-27 === Among the main computational techniques currently applied to study proteins, classical molecular dynamics plays a important hole, specially its variation called replica exchange molecular dynamics or REMD, which provides efficient conformational sampling. Regular secondary structures elements of proteins are formed and maintained via stabilization by hydrogen bonds within helices and between strands of a -sheet. Packing of these structural elements, allowed by flexible turns and loops connecting them, leads to the formation of a structure that, in the successful cases, represents the native, functional state of a protein. Ionic, dipole, van der Waals, hydrophobic interactions, and hydrogen bonding are fundamental to these events. Most of these forces are strong up to a distance of 4.0 ?. Hence, these are the distances involved in the formation of local structural nubs that can further propagate and form whole elements of secondary structure. The common practice while simulating is, however, to keep fixed the cutoff at values higher or equal to 8.0 ?. Here a novel replica exchange molecular dynamics approach based on running cutoffs (varying from 4.0 ? to 8.0 ?) to enhance protein structure prediction is presented. We first proved the method as a reproducible one, as well as following a Boltzmann distribution and sampling different structures of conventional REMD. The human villin headpiece protein (PDB ID: 1UNC) was used as case study. We tested 9 different simulation protocols, in triplicate, and proved the use of incremental cutoff as an effective approach to enhance the quality and speed of protein structure predictions via replica exchange molecular dynamics. Applying the method to the protein test set, although of limited size, CuT-REMD showed good performance against the ab initio methods, most of the time being either as the best prediction method or with close results to the best ones. This made it possible to also compare CuT-REMD with de novo methods. Despite the difficulties, CuT-REMD maintained a good performance even surpassing certain servers for all tested proteins. The results obtained are encouraging, with the emergence of new questions to be addressed in the future. === Dentre os principais m?todos computacionais aplicados atualmente ao estudo de prote?nas, a din?mica molecular cl?ssica realiza importante papel, especialmente sua varia??o intitulada Replica Exchange Molecular Dynamics ou REMD, a qual prov? amostragem conformacional eficiente. Elementos de Estruturas Secund?rias (EES) regulares de prote?nas s?o formados e mantidos atrav?s de estabiliza??o por liga??es de hidrog?nio dentro de h?lices e entre fitas de uma folha . O empacotamento desses elementos estruturais, permitido por voltas e la?os flex?veis conectando-os, leva ? forma??o de uma estrutura que, nos casos bem sucedidos, representa o estado nativo, funcional de uma prote?na. Intera??es i?nicas, dipolo-dipolo, de van der Waals e hidrof?bicas, al?m de liga??es de hidrog?nio, s?o fundamentais para esses eventos. A maioria dessas for?as ? mais forte at? uma dist?ncia de 4,0 ?. Assim, essas (de 0,0 ? a 4,0 ?) s?o as dist?ncias envolvidas na forma??o de estruturas locais, que podem ainda se propagar e formar elementos inteiros de estrutura secund?ria. A pr?tica comum ao se executar simula??es por DM ?, no entanto, manter um raio de corte fixo em valores maiores ou iguais a 8,0 ?. Esta tese apresenta o m?todo CuTREMD, uma nova abordagem de REMD com base em raio de corte incremental (variando de 4,0 ? a 8,0 ?) testando a hip?tese de que tal abordagem pode otimizar a predi??o de estruturas terci?rias de prote?nas. Primeiramente, foi utilizada a prote?na villin headpiece humana (c?digo PDB 1UNC), como estudo de caso, e nove diferentes protocolos de simula??o foram testados, todos em triplicata. Posteriormente, com base nos resultados obtidos, um protocolo-padr?o foi escolhido como protocolo CuT-REMD, e um conjunto de nove prote?nas adicionais foi testado, sendo os resultados comparados com o m?todo REMD convencional. A utiliza??o de raio de corte incremental provou-se uma abordagem eficaz para melhorar a qualidade e velocidade das predi??es de estruturas de prote?nas via REMD. Aplicando o m?todo ao conjunto teste de prote?nas, embora de tamanho limitado, CuT-REMD mostrou bom desempenho em rela??o aos m?todos ab initio, colocando-se na grande maioria das vezes ou como o melhor m?todo de predi??o ou com resultados pr?ximos aos melhores m?todos. Isso possibilitou compar?-lo tamb?m com m?todos de novo e, embora com mais dificuldade, CuT-REMD manteve bom desempenho, inclusive superando certos servidores em todas as ocasi?es. Os resultados obtidos, em suma, mostram-se encorajadores, com o surgimento de novos questionamentos a serem abordados futuramente.