An effective method to optimize docking-based virtual screening in a clustered fully-flexible receptor model deployed on cloud platforms

• Main Author: De Paris, Renata
• Other Authors: Ruiz, Duncan Dubugras Alcoba
• Format: Others
• Language: English
• Published: Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul 2017
• Subjects: Scientific Workflow; Cloud Computing; Clustering of MD Trajectories; Molecular Docking Simulations; Fully-Flexible Receptor Model; Workflow Cient?fico; Computa??o em Nuvem; Agrupamento de Trajet?rias da Din?mica Molecular; Docagem Molecular; Modelo de Receptor Totalmente Flex?vel; CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::CIENCIA DA COMPUTACAO
• Online Access: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7329

Submitted by Caroline Xavier ([e-mail]) on 2017-06-05T14:58:52Z No. of bitstreams: 1 TES_RENATA_DE_PARIS_COMPLETO.pdf: 8873897 bytes, checksum: 43b2a883518fc9ce39978e816042ab5f (MD5) === Made available in DSpace on 2017-06-05T14:58:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TES_RENATA_DE_PARIS_COMPLETO.pdf: 8873897 bytes, checksum: 43b2a883518fc9ce39978e816042ab5f (MD5) Previous issue date: 2016-10-28 === Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq === O uso de conforma??es obtidas por trajet?rias da din?mica molecular nos experimentos de docagem molecular ? a abordagem mais precisa para simular o comportamento de receptores e ligantes em ambientes moleculares. Entretanto, tais simula??es exigem alto custo computacional e a sua completa execu??o pode se tornar uma tarefa impratic?vel devido ao vasto n?mero de informa??es estruturais consideradas para representar a expl?cita flexibilidade de receptores. Al?m disso, o problema ? ainda mais desafiante quando deseja-se utilizar modelos de receptores totalmente flex?veis (Fully-Flexible Receptor - FFR) para realizar a triagem virtual em bibliotecas de ligantes. Este estudo apresenta um m?todo inovador para otimizar a triagem virtual baseada em docagem molecular de modelos FFR por meio da redu??o do n?mero de experimentos de docagem e, da invoca??o escalar de workflows de docagem para m?quinas virtuais de plataformas em nuvem. Para esse prop?sito, o workflow cient?fico basedo em nuvem, chamado e-FReDock, foi desenvolvido para acelerar as simula??es da docagem molecular em larga escala. e-FReDock ? baseado em um m?todo seletivo sem param?tros para executar experimentos de docagem ensemble com m?ltiplos ligantes. Como dados de entrada do e-FReDock, aplicou-se seis m?todos de agrupamento para particionar conforma??es com diferentes caracter?sticas estruturais no s?tio de liga??o da cavidade do substrato do receptor, visando identificar grupos de conforma??es favor?veis a interagir com espec?ficos ligantes durante os experimentos de docagem. Os resultados mostram o elevado n?vel de qualidade obtido pelos modelos de receptores totalmente flex?veis reduzidos (Reduced Fully-Flexible Receptor - RFFR) ao final dos experimentos em dois conjuntos de an?lises. O primeiro mostra que e-FReDock ? capaz de preservar a qualidade do modelo FFR entre 84,00% e 94,00%, enquanto a sua dimensionalidade reduz em uma m?dia de 49,68%. O segundo relata que os modelos RFFR resultantes s?o capazes de melhorar os resultados de docagem molecular em 97,00% dos ligantes testados quando comparados com a vers?o r?gida do modelo FFR. === The use of conformations obtained from molecular dynamics trajectories in the molecular docking experiments is the most accurate approach to simulate the behavior of receptors and ligands in molecular environments. However, such simulations are computationally expensive and their execution may become an infeasible task due to the large number of structural information, typically considered to represent the explicit flexibility of receptors. In addition, the computational demand increases when Fully-Flexible Receptor (FFR) models are routinely applied for screening of large compounds libraries. This study presents a novel method to optimize docking-based virtual screening of FFR models by reducing the size of FFR models at docking runtime, and scaling docking workflow invocations out onto virtual machines from cloud platforms. For this purpose, we developed e-FReDock, a cloud-based scientific workflow that assists in faster high-throughput docking simulations of flexible receptors and ligands. e-FReDock is based on a free-parameter selective method to perform ensemble docking experiments with multiple ligands from a clustered FFR model. The e-FReDock input data was generated by applying six clustering methods for partitioning conformations with different features in their substrate-binding cavities, aiming at identifying groups of snapshots with favorable interactions for specific ligands at docking runtime. Experimental results show the high quality Reduced Fully-Flexible Receptor (RFFR) models achieved by e-FReDock in two distinct sets of analyses. The first analysis shows that e-FReDock is able to preserve the quality of the FFR model between 84.00% and 94.00%, while its dimensionality reduces on average 49.68%. The second analysis reports that resulting RFFR models are able to reach better docking results than those obtained from the rigid version of the FFR model in 97.00% of the ligands tested.